CardioExchange Archive

Victor Montori erbjuder sin analys av PRAMI-försöket, som nyligen publicerades i New England Journal of Medicine.

studien

i en patientblind studie randomiserades 465 patienter med STEMI och multivessel CAD för att genomgå INFARKTARTÄR-endast PCI eller ytterligare PCI I icke-infarktartärer under den initiala proceduren. Patienter med kardiogen chock, tidigare koronar bypass-ympning, signifikant vänster huvudsjukdom eller kroniskt ockluderade artärer exkluderades. Studien stoppades tidigt (genomsnittlig uppföljning, 23 månader), när en signifikant lägre incidens av den primära sammansatta slutpunkten-hjärtdöd, MI eller eldfast angina — uppstod i gruppen som fick ytterligare (icke — infarktartär) PCI jämfört med gruppen som genomgick infract–artär-endast PCI (hazard ratio, 0,35; 95% CI, 0,21-0,58). Andelen procedurrelaterade komplikationer var likartade i de två grupperna.

MONTORIS analys

PRAMI har fått uppmärksamhet för att visa att hos patienter med STEMI och multivessel CAD minskade stenting boven och nonculprit lesioner (”förebyggande” PCI) risken för försökets primära sammansatta slutpunkt, jämfört med stentning endast den skyldige lesionen. De flesta diskussioner om denna rättegång har fokuserat på dess resultat snarare än dess metoder. Den avgörande frågan som ska behandlas: Vad ska vårt förtroende för denna uppskattning av effekten vara, eftersom, som artikeln noterar,”i januari 2013 ansågs resultaten vara avgörande av data and safety monitoring committee, som rekommenderade att försöket skulle stoppas tidigt”?

som min studiegrupp har funnit är att stoppa försök tidigt på grund av en oväntat stor behandlingseffekt ett säkert sätt att överskatta den effekten, särskilt när antalet händelser är lågt. Överskattningen på grund av trunkering är liten efter 500 resultat, måttlig för 200 till 500 och stor för <200 händelser. Vi har också funnit att stoppa försök tidigt ökar försökets chanser att publiceras i en toppnivå medicinsk tidskrift och att få snabb spridning och införlivande i riktlinjer. Tolkningsutmaningarna ökar när försöket stoppas på grundval av effekten av terapi på en sammansatt slutpunkt: att stoppa tidigt garanterar en exakt bedömning av effekten av terapi på de sällsynta — och ofta viktigare — resultaten som utgör den sammansatta slutpunkten.

PRAMI-försöket illustrerar alla dessa punkter. Först stoppades det efter att endast 74 resultat hade uppkommit. För det andra, trots sin storlek, publicerades rättegången i NEJM. För det tredje fördelades de glesa händelserna i komponenterna i den sammansatta slutpunkten som skilde sig signifikant i deras frekvens — hjärtdöd (14 händelser), icke — dödlig MI (27 händelser) och eldfast angina (42 händelser) – och i deras betydelse för patienter. Precisionen i dessa uppskattningar och de medföljande P-värdena är också extremt känsliga för tillägg av bara några händelser. Hur många fler MIs skulle behöva ha inträffat i den förebyggande PCI-armen för att göra effekterna på nonfatal MI (P=0.009) nonsignficant? Tre. Bara tre.

man kan hävda att vi inte borde oroa oss för mycket om dessa små försök, eftersom de senare kan samlas i metaanalyser. Vår grupp har visat att en sådan övning är fylld med problem: försök som stoppas tidigt tenderar att bära otillbörlig vikt i metaanalyser på grund av effekten av publiceringsförspänning av negativa försök. Dessutom fördröjs försök som testar samma fråga på grund av antagandet att det inte längre är etiskt att till exempel randomisera patienter att inte genomgå förebyggande PCI. Som ett resultat får de försök som stoppas tidigt ännu mer vikt i metaanalyser.

minns att PRAMIS data-och säkerhetsövervakningsnämnd bestämde att det inte längre var lämpligt att fortsätta försöket som planerat. Så hur motiverar man nu ytterligare bekräftande försök? Detta är ett falskt dilemma: Skyldigheten att skydda människor i rättegången kan inte överstiga skyldigheten att skydda den mycket större befolkningen som kan utsättas för ett potentiellt skadligt ingripande som har fått stöd av en uppblåst uppskattning av effekten. De oprecisa och potentiellt överskattade resultaten av PRAMI måste testas. Det är genomförbart, etiskt och nödvändigt — och det borde ha dykt upp som sådant för datasäkerhetsövervakningsnämnden.

förtroendet för de uppskattningar som kommer från PRAMI bör tempereras i enlighet därmed för att ta hänsyn till de faktorer som beskrivs ovan. Vad ska forskarna ha gjort för att förhindra denna förlust i förtroende för resultaten av deras försök? De borde ha beslutat att inte införa regler för effektivitetsstopp. Om det inte var möjligt borde de ha satt upp stoppregler som skulle utlösas först efter att ett stort antal resultat har uppstått.

gå med i diskussionen

håller du med Dr. Montoris analys av PRAMI-rättegången?

Klicka här för en tidigare publicerad intervju med PRAMIS ledande utredare.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.