eritropoietină recombinantă

Considerații generale

eritropoietinele umane recombinante (rHuEPO) sunt agenți de stimulare a eritropoiezei (FSE) utilizați în tratamentul anemiei rezultate din boala renală cronică, tratamente pentru cancer sau infecție cu HIV. De asemenea, sunt utilizate perioperator la unii pacienți chirurgicali. În prezent, sunt comercializate trei forme, printre care epoetina (Epogen, Epogin, Eprex și Procrit), epoetina (NeoRecormon și Recormon), epoetina (Dynepo) și epoetina (Epomax). Epoetina (Zeta) este o denumire utilizată pentru două forme biosimilare de epoetină alfa care sunt comercializate ca Silapo (Stada) și Retacrit (Hospira) (tabelul 7.2). În plus, darbopoietina este o formă mutantă hiperglicozilată a epoetinei inkt cu cinci modificări ale aminoacizilor care au fost proiectate pentru a prelungi timpul de înjumătățire plasmatică. Primul rHuEPO biosimilar care a primit autorizația de introducere pe piață EMEA a fost Binocrit în 2007 (epoetin inkt, Sandoz GmbH, Austria) și acesta a fost dezvoltat ca o formă biosimilară de Eprex (Janssen-Cilag).

tabelul 7.2. Studii preclinice efectuate pentru a sprijini evaluările farmacocinetice, farmacodinamice și de siguranță pentru versiunile biosimilare ale somatropinei (hormon uman de creștere): Transmiterea către Agenția Europeană pentru medicamente (EMA)

anul aprobat în UE denumire comercială societate produs de referință in vitro PD in vivo PK preclinică In vivo PD preclinică in vivo siguranță preclinică
2006 Omnitrope Sandoz GmbH Genotropin evaluat ca parte a studiului de toxicitate de 14 zile la șobolani șobolan Hipofizectomizat 10 zile test de creștere în Greutate
șobolan 10 zile test de lățime tibială
14 zile la șobolani, SC
2006 Valtropin BioPartners GmbH Humatrope farmacocinetica evaluată ca parte a studiilor toxicologice de 28 și 90 de zile, precum și a studiilor de sine stătătoare la iepuri (IV, SC) Sprague Dawley hipofizectomizat la șobolan 10 zile test de creștere în greutate două combinate de 28 și 90 de zile la șobolani și șoareci
studii cuprinzătoare de toxicitate asupra funcției de reproducere la șobolani și iepuri

PD, farmacodinamică; FC, farmacocinetică; SC, subcutanat; IV, intravenos; UE, Uniunea Europeană.

Epoa uman Recombinant este un lanț monopolipeptidic de 165 de aminoacizi care conține trei situsuri de glicozilare legate de N la Asn24, Asn38 și Asn83 și un situs legat de o la Ser126 . Aceste site-uri sunt puternic glicozilate, iar conținutul de carbohidrați poate reprezenta până la 40% din masa moleculară. Deși fragmentele de carbohidrați nu sunt direct implicate în legarea receptorilor EPO, ele pot afecta foarte mult timpul de înjumătățire plasmatică și, prin urmare, potența in vivo. rHuEPOa formează o structură de pachet cu patru helixuri legată de două bucle mai puțin structurate, iar structura ternară este stabilizată de două punți disulfidice.

în ciuda a două decenii de utilizare clinică, căile de clearance pentru rHuEPO nu sunt bine înțelese . Se știe că eritropoietinele desialilate sunt eliminate rapid de receptorul asialoglicoproteinelor din celulele parenchimatoase hepatice; cu toate acestea, clearance-ul hepatic nu pare a fi calea principală de clearance pentru rHuEPOs intacte și mai mult de 90% din oligozaharide sunt complet sialilate . De asemenea, s-a emis ipoteza că clearance-ul și degradarea mediată de receptorul eritropoietinei în măduva osoasă joacă un rol important; cu toate acestea, evaluarea variantelor rHuEPO cu afinități diferite ale receptorilor nu a reușit să identifice un rol semnificativ al absorbției mediate de receptor în clearance-ul medicamentului . Ceea ce a fost bine stabilit este că modificările glicozilării pot afecta foarte mult atât clearance-ul medicamentului, cât și legarea receptorilor. În general, gradul de glicozilare este corelat pozitiv cu timpul de înjumătățire al medicamentului, dar pe măsură ce glicozilarea crește afinitatea de legare la receptorii EPO scade . Pe măsură ce conținutul de glican crește, la fel și diametrul hidrodinamic al EPO. Având în vedere că acizii sialici conțin sarcini negative, un câmp electric negativ va crește pe măsură ce conținutul de acid sialic crește și se crede că acest lucru are un impact negativ asupra legării receptorilor. În cazul darbopoietinei, care este o versiune mutantă hiperglicozilată a epoetinei, timpul de înjumătățire crescut compensează mai mult decât legarea redusă a receptorilor și intervalele de dozare mai lungi sunt posibile în cazul utilizării terapeutice. Având în vedere aceste proprietăți, controlul glicozilării este extrem de critic în menținerea calității produsului. rHuEPOa conține peste 35 de oligozaharide diferite legate de N și 6 legate de o și controale de fabricație pentru a asigura consistența lot-la-lot sunt o provocare pentru această clasă de medicamente . Având în vedere diferențele dintre liniile celulare, procesele de fabricație și purificare, este probabil ca biosimilarii să conțină diferențe semnificative în conținutul de oligozaharide în raport cu produsele inovatoare. Din acest motiv, evaluarea timpurie a PK comparativă se poate dovedi un instrument util la începutul dezvoltării liniei celulare și rafinării procesului.

un risc rar, dar semnificativ pentru pacienții cu rHuEPO este dezvoltarea ADAs neutralizante. Pacienții care dezvoltă anticorpi neutralizanți anti-eritropoietină prezintă risc de aplazie pură a eritrocitelor (APSE), care poate necesita transfuzii de eritrocite. În general, majoritatea cazurilor răspund la tratamentul imunosupresor; cu toate acestea, unele necesită perioade lungi de perfuzii .

deși anterior rare, la începutul anilor 1990 a existat o creștere substanțială a pacienților care au primit rHuEPO care au dezvoltat APSE anticorp-pozitiv, cu peste 160 de cazuri raportate până în 2003 . Cele mai multe dintre aceste cazuri au fost asociate cu introducerea modificărilor formulării unui singur medicament (Eprex, epoetin XV, Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ, SUA), deși mecanismul de antigenicitate crescută nu a fost identificat în mod clar. Inițial, s-a emis ipoteza că înlocuirea albuminei serice umane (HSA) cu polisorbat 80 (PS80) în formulare ar fi putut duce la formarea micelelor PS80 încărcate cu medicamente, care ar putea acționa într-un mod adjuvant pentru a rupe toleranța imună. Cu toate acestea, acest lucru nu a condus la probleme similare cu un produs Epoetin de Formula similară. O a doua ipoteză a fost pusă că levigații produși din dopuri de cauciuc neacoperite ar putea oferi un efect adjuvant și astfel de levigați s-au dovedit a crește antigenicitatea la ovalbumină la șoareci. Calea de administrare poate să fi jucat, de asemenea, un factor, deoarece majoritatea pacienților cu APSE au primit medicamente prin injecție subcutanată, un factor de risc potențial pentru defalcarea toleranței imune la terapia cu proteine.

Epogenul formează o structură de pachet cu patru helixuri care poate fi monitorizată pentru integritatea conformațională prin dicromism circular UV și spectroscopie de emisie de fluorescență triptofan. Într-o analiză comparativă, Epogen și Eprex au fost evaluate pentru diferențe structurale ternare. Epogenul în vrac și purificat s-au dovedit a avea medii locale similare de triptofan, dar Eprex a arătat o abatere semnificativă, sugerând o mai mare libertate de mișcare. Mai mult decât atât, desfășurarea termică prin stres de temperatură (0-100 c) a permis reversibilitatea aproape completă a structurii secundare cu Epogen, dar numai reversibilitatea parțială cu Eprex . Acest lucru ilustrează faptul că pot exista modificări structurale între două medicamente similare, cu toate acestea, în prezent există o înțelegere redusă a modului în care aceste modificări pot afecta siguranța, eficacitatea sau imunogenitatea și, prin urmare, vor fi necesare teste in vivo extinse pentru a stabili comparabilitatea. În cazul rHuEPO, riscul de APSE mediat de anticorpi va fi o provocare deosebită de prezis, având în vedere utilitatea scăzută a modelelor preclinice, capacitatea limitată a studiilor clinice mici de a detecta evenimente rare și, prin urmare, necesitatea unei supravegheri extinse după punerea pe piață.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.