(-)-Quinic Ácido

5.4 Primeiro escalável síntese do fosfato de oseltamivir a partir do (-)-quinic ácido pela Gilead Sciences Inc

Após a identificação das melhores interações candidato, o próximo objetivo é descobrir o escalável rota para sintetizá-la em multikilogram quantidades. Assim, um procedimento de síntese prático, novo e ampliado de oseltamivir foi desenvolvido na Gilead Sciences Inc a partir de (-)-ácido quinico 110 (esquema 5.20).110,111 b

esquema 5.20. Primeira síntese escalável de fosfato de oseltamivir do ácido (-)-quínico pela Gilead Sciences Inc.110,112

o Acetonídeo 111, obtido do composto 110, foi tratado pela primeira vez com Etóxido de sódio (em quantidade catalítica) em etanol e proporcionou mistura de dois compostos 111 e 113 na proporção de 1:5. A separação do composto desejado a partir desta mistura por cristalização fracionada foi difícil em grande escala; portanto, o resultado da mistura foi submetida a mesylation usando MsCl/NEt3 em CH2Cl2 como solvente e deu respectivos ergolóides 112 e 114 (na mesma relação 1:5). Como o mesilato indesejado 112 é de natureza cristalina, assim filtrado e o mesilato desejado 114 foi isolado dos filtrados. O composto 114 foi reagido com cloreto de sulfurila em CH2Cl2 a baixa temperatura não pôde proporcionar a olefina desejada, mas uma mistura de alcenos (115 e 116 na proporção de 4:1) junto com o respectivo cloreto 117 (em 10% -15%) foi obtida. Assim, a mistura foi tratada com pyrrolidine na presença de (Ph3P)4Pd, onde mesylate 116 foi convertido para pyrrolidino anolog 118 que foi facilmente gratuita a partir da mistura de reação através de extração com uma solução aquosa de H2SO4, e a necessária mesylate 115 foi isolado simplesmente por recristalização em acetato de etilo/hexano. A trans-cetalização mediada por ácido perclórico do acetonídeo 115 com 3-pentanona deu cetal 119, que na abertura do anel ao reagir com trimetilsilil trifluoro – metanossulfonato e complexo BH3·Me2S deu éteres 120 e 121 e diol 122 em uma proporção de 10:1:1.

para atingir a regiosseletividade desejada, NaHCO3 aquoso foi adicionado à mistura de reação recém-preparada a-20oC. Isso foi muito difícil de separar 120-122 por destilação ou cristalização fracionada, assim a mistura bruta foi reagida com KHCO3 em etanol aquoso para dar epóxido 123 que pode ser extraído seletivamente em hexanos sem qualquer problema. Este epóxido 123 foi reagido com NaN3 em etanol aquoso e proporcionado azido álcoois 124 e 125 (na proporção de 10:1). Os álcoois azidos brutos foram submetidos a redução seguida de ciclização usando Me3P para produzir aziridina 126 que na abertura do anel com azida de sódio proporcionou azido amina 127. No composto final 127 foi acilado usando anidrido acético (Schotten-Baumann) para dar 128, um intermediário altamente cristalino. Assim, o sal de fosfato de oseltamivir 129 foi obtido através da redução da funcionalidade azida com H2 / Ni seguida da adição de ácido fosfórico que precipitou o sal de fosfato como agulhas emplumadas. Esta abordagem sintética descrita no esquema 5.20 consiste em doze etapas implementadas com sucesso na planta piloto padrão utilizada para desenvolver quantidades de quilograma de fosfato de oseltamivir com rendimento geral de 4,4% e, portanto, pode ser considerada uma rota verdadeiramente escalável.

portanto, os medicamentos antivirais bem comercializados que são derivados de sia, são moléculas importantes para tratar doenças da gripe viral como Influenza A, Influenza B, gripe aviária etc. A gênese da biblioteca de derivados de sia ainda está em andamento para encontrar moléculas mais novas e potentes para tratar doenças neurológicas também porque, as moléculas de sia desempenham diferentes papéis cruciais no sistema neuro dos seres humanos. Assim, tem grandes potenciais para desenvolver drogas como moléculas e compostos de drogas no futuro para tratar diferentes distúrbios neurológicos.

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