medição QT e correção da frequência cardíaca durante a hipoglicemia: existe um viés?

Resumo

Introdução. Vários estudos mostram que a hipoglicemia causa prolongamento do intervalo QT. O objetivo deste estudo foi investigar o efeito da metodologia de medição QT, correção da frequência cardíaca e tipos de insulina durante a hipoglicemia. Meios. Dez indivíduos adultos com diabetes tipo 1 tiveram hipoglicemia induzida por injeção intravenosa de dois tipos de insulina em um desenho cruzado. As medidas do QT foram feitas usando os métodos slope-intersect (SI) e manual annotation (MA). A correção da frequência cardíaca foi feita usando as fórmulas de Bazett (Qtcb) e Fridericia (QTcF). Resultado. O método SI mostrou prolongamento significativo na hipoglicemia para QTcB (42 (6) ms;) e QTcF (35(6) ms; ). O método MA mostrou prolongamento na hipoglicemia para QTcB (7 (2) ms), mas não QTcF. Não foi observada diferença nas variáveis de ECG entre os tipos de insulina. Discussao. O método para medir o intervalo QT tem um impacto significativo no prolongamento do QT durante a hipoglicemia. A correção da frequência cardíaca também pode influenciar o QT durante a hipoglicemia, enquanto o tipo de insulina é insignificante. O prolongamento do QTc neste estudo não atingiu valores patológicos sugerindo que o prolongamento do QTc não pode explicar completamente a síndrome do morto no leito.

1. Introdução

a introdução da insulina humana na década de 1990 levou a um aumento no número de mortes súbitas noturnas de jovens com diabetes tipo I. Esse tipo específico de morte no diabetes foi denominado síndrome de “morto na cama” e foi hipotetizado que as mortes foram causadas por hipoglicemia . Os mecanismos fisiopatológicos por trás das mortes ainda não são compreendidos, embora evidências circunstanciais sugiram que são casos de arritmia cardíaca fatal. Acredita-se que o efeito proarrítmico proposto da hipoglicemia seja mediado pela ativação simpatoadrenal e hipocalemia .

foi relatado que a hipoglicemia induzida por insulina afeta a repolarização das células cardíacas em indivíduos saudáveis e pessoas com diabetes . A repolarização alterada é notável no eletrocardiograma (ECG) como uma onda T achatada e um intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca prolongada (QTc) . Um QTc prolongado está associado a um risco aumentado de morte cardíaca súbita , e o QTc tem sido a principal variável investigada em estudos sobre o efeito proarrítmico da hipoglicemia. O grau de prolongamento do QTc durante a hipoglicemia apertada varia de 5 ms a 60 ms, com um estudo relatando um prolongamento de 156 ms . Assim, em alguns estudos, o prolongamento do QTc é visto como insignificante, enquanto outros estudos mostram um prolongamento significativo e potencialmente perigoso. Levantamos a hipótese de que as diferenças na metodologia ao medir o intervalo QT e a frequência cardíaca corrigindo o intervalo QT podem explicar parcialmente as discrepâncias entre os prolongamentos relatados do QTc. Sabe – se que a fórmula de Bazett para correção da frequência cardíaca está associada tanto ao excesso quanto à subcorreção de QTc em batimentos cardíacos fora de uma faixa estreita . No entanto, a fórmula de Bazett ainda é a correção da freqüência cardíaca mais usada, ao investigar o QTc durante a hipoglicemia. A metodologia ao medir o deslocamento da onda T também tem um impacto no intervalo QT, como por exemplo, o método tangente frequentemente usado é mais sensível ao achatamento da onda T visto durante a hipoglicemia . Além disso, os análogos modernos da insulina podem ter um efeito diferente no QTc do que a insulina humana, embora isso tenha sido demonstrado anteriormente não ser o caso .

a síndrome dos “mortos na cama” e o potencial prolongamento do QTc durante a hipoglicemia ainda são motivo de preocupação para muitos pacientes e médicos. Se essas mortes trágicas devem ser evitadas, é necessária uma maior compreensão do fenômeno. Foi sugerido que, se pacientes com risco aumentado de QT prolongado durante a hipoglicemia pudessem ser identificados, um betabloqueador seletivo poderia ter um papel terapêutico . No entanto, antes de considerar o tratamento preventivo, é importante esclarecer se a hipoglicemia realmente causa prolongamento significativo do QTc e identificar os fatores na metodologia do estudo que podem causar as discrepâncias entre os resultados relatados na literatura. Assim, no presente estudo, investigamos o potencial viés associado à técnica de medição, correção da frequência cardíaca e tipo de insulina ao medir o QTc durante a hipoglicemia.

2. Métodos

2.1. Sujeitos

a população do estudo foi composta por 10 indivíduos (6 homens, 4 mulheres; idade: 32 ± 9 anos) com diabetes tipo 1 (peptídeo C negativo). Os indivíduos tinham HbA1c <10%, Duração do diabetes de 15 ± 10 anos e nenhum tinha sinais de neuropatia. Cada assunto foi estudado em dois fins de semana separados por pelo menos 1 mês. Em cada fim de semana, a hipoglicemia foi induzida duas vezes: sábado às 2h e 22h. Os indivíduos foram randomizados para usar insulina aspártico (Iasp) (NovoRapid, Novo Nordisk A/S, Dinamarca) ou insulina humana (HI) (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Dinamarca) no primeiro fim de semana em um desenho cruzado para que o outro tipo de insulina fosse usado no próximo fim de semana. O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os sujeitos, e o protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê Regional de Ética.

2.2. Procedimentos

um cateter (Venflon, Viggo AB, Suécia) foi inserido em uma veia do braço antecubital para administração de insulina e glicose. A hipoglicemia foi induzida por um único bolo de insulina (0,1 U/kg de peso corporal) injetado diretamente no sangue. A glicemia foi medida por um analisador de HemoCue (HemoCue AB, Angelholm, Suécia). As medições da glicose no sangue foram feitas 30 minutos antes da injeção de insulina e pelo menos a cada 5 minutos após a injeção. Quando a glicose no sangue <2,5 mmol/L foi atingida, a glicose intravenosa (10%) foi administrada para restaurar a glicose no sangue.

2.3. As medições de ECG

ECG foram registradas a partir do chumbo II por eletrodos Ag/AgCl descartáveis (Sensor Azul L, Ambu A/S, Dinamarca). O ECG foi amostrado por um sistema de aquisição de dados (Portilab 16 + 2, Twente Medical Systems International, Holanda) a 400 Hz com resolução de 12 bits.

Épocas de 60 segundos de ECG foram analisados 30 minutos antes da injeção de insulina (), 10 minutos antes da injeção de insulina (), a injeção de insulina (), 15 minutos após a injeção de insulina (), a glicose no sangue nadir (), e 90 minutos depois de glicose no sangue nadir () (Figura 1). Os intervalos QT foram medidos a partir de cada época usando um método de anotação manual (MA) e um método semiautomático de “interseção de inclinação” (SI).

Figura 1

desenho Esquemático do estudo. As medições de ECG (•) são tomadas três vezes em um intervalo basal antes da injeção de insulina (, e), 15 minutos após a injeção de insulina (), no nadir da glicose no sangue () e 90 minutos após o nadir da glicose no sangue ().

as medições de MA foram realizadas por especialistas independentes do QT (Spacelabs Healthcare, Washington, EUA) cegos para o desenho do estudo e todas as outras informações, exceto o ECG. Cada época foi revisada manualmente para artefatos e uma batida representativa foi obtida. A distorção da batida representativa foi minimizada selecionando áreas da época com artefatos mínimos para incluir na geração de batidas representativas. A partir da batida representativa, os intervalos QT foram medidos desde a primeira deflexão de alta frequência do complexo QRS até o deslocamento da onda T. O intervalo RR médio dos complexos QRS selecionados para o batimento representativo foi usado para fornecer correção da frequência cardíaca. Além disso, as amplitudes de pico R E T em relação à linha isoelétrica foram medidas. Todas as medidas foram feitas manualmente usando um paquímetro eletrônico e revisadas por um cardiologista.

as medições do SI foram realizadas usando um software de análise personalizado desenvolvido no MatLab (versão 7.8.0.347, The Mathworks, Inc., Natick, MA, EUA). Modelos que representam o complexo pqrst médio em épocas foram gerados usando áreas selecionadas manualmente com artefatos mínimos. O final da onda T em cada modelo foi determinado automaticamente usando o método “slope intersect”. Além disso, as amplitudes de pico R E T em relação à linha isoelétrica também foram medidas. Todos os modelos e pontos fiduciais associados foram revisados manualmente na tela em ordem aleatória por um observador cego para a glicemia correspondente e os dados clínicos dos sujeitos. Os modelos foram rejeitados se os artefatos impedissem medições confiáveis, mas nenhum ajuste no intervalo QT fosse feito para reduzir a subjetividade das medições. O intervalo RR mediano em cada segmento foi usado para corrigir a frequência cardíaca do intervalo QT. Nos métodos MA e SI, os intervalos QT foram corrigidos pela fórmula de Bazett (QTcB) e pela fórmula de Fridericia (QTcF) . Como medida do nivelamento da onda T, foi calculada a razão de amplitudes de pico T para R (razão T/R).

2.4. Análise de dados

medidas em, e foram calculadas e coletivamente chamadas para reduzir a quantidade de análises estatísticas. Um modelo linear de efeitos mistos foi utilizado para analisar as alterações nas variáveis de ECG. Tempo (níveis:,, e ) e tratamento (níveis: Iasp , HI) foram incluídos como efeitos fixos no modelo, juntamente com um termo de interação tempo-tratamento. Os sujeitos foram incluídos no modelo como efeito aleatório na interceptação. O fim de semana foi incluído como um efeito aleatório dentro de assuntos e episódios como um efeito aleatório nos fins de semana. Modelos separados para cada variável de ECG foram instalados usando máxima verossimilhança restrita. Uma análise de variância do modelo ajustado foi usada para testar mudanças significativas nas variáveis. Com as variáveis que apresentaram significância estatística, os testes posthoc de Dunnett foram usados para testar diferenças significativas entre os diferentes níveis fatoriais. valores <.05 foram considerados significativos. Os resultados do modelo estatístico são relatados como média (SE), todos os outros resultados são relatados como média ± DP. As análises estatísticas foram realizadas na versão R 2.9.1.

3. Resultados

sete (17,5%) dos episódios registrados de hipoglicemia foram excluídos porque o sujeito tinha glicose no sangue ≤3,5 mmol/L em () ou devido a problemas de instrumentação (). Assim, um total de 33 episódios foram utilizados na análise dos dados com um mínimo de dois episódios disponíveis de cada sujeito. A hipoglicemia foi atingida 45 ± 32 minutos após a administração de insulina com glicemia no nadir de 2,4 ± 0,3 mmol/L. as variáveis medidas resumidas para cada ponto de tempo são mostradas na Tabela 1.

Método A Variável Tempo
De Glicose No Sangue 10.4 ± 3.8 2.4 ± 0.3 10.1 ± 3.3
MA RR (ms) 933 ± 157 845 ± 128 871 ± 159
QTcF (ms) 412 ± 19 412 ± 21 413 ± 22
QTcB (ms) 418 ± 24 425 ± 23 424 ± 26
T/R Ratio (−) 0.3 ± 0.14 0.2 ± 0.1 0.23 ± 0.11
SI RR (ms) 935 ± 160 836 ± 139 869 ± 161
QTcF (ms) 399 ± 27 433 ± 61 408 ± 35
QTcB (ms) 405 ± 32 447 ± 66 419 ± 40
T/R Ratio (−) 0.31 ± 0.13 0.2 ± 0.1 0.24 ± 0.1
Tabela 1
de glicose no Sangue e o ECG variáveis na linha de base (), a glicose no sangue nadir () e 90 minutos depois de glicose no sangue nadir (). Os resultados são médios ± DP .

usando o método MA foi observado prolongamento significativo de qtcb de para (ΔQTcB: 7(2); ) mas nenhum prolongamento de QTcF foi visto (ΔQTcF: 1(2); ). Com o método SI , tanto QTcB quanto QTcF prolongaram-se significativamente (ΔQTcB: 42(6);, ΔQTcF: 35(6); ) (Tabela 2). A frequência cardíaca e a relação T/R diminuíram significativamente com os métodos MA e SI (). As mudanças nas variáveis de Para foram semelhantes à mudança de para (Tabela 2). At, QTcB e QTcF haviam retornado aos níveis, enquanto o intervalo RR e a razão T/R permaneceram diminuídos para os métodos MA e SI (Tabela 2).

Time
Method Variable
MA RR (ms)
QTcF (ms)
QTcB (ms)
T/R Ratio (−)
SI RR (ms)
QTcF (ms)
QTcB (ms)
T/R Ratio (−)
Significado (comparado com):†,‡.
Tabela 2
alterações estimadas nas variáveis de ECG ao longo do tempo com como ponto de referência. As estimativas são baseadas em um modelo estatístico adequado a cada variável.

houve diferença significativa entre ΔQTcF medido pelos métodos SI e MA (34 ms;) (Tabela 3, Figura 3). A diferença entre ΔQTcB e ΔQTcF também foi significativa (8 ms; ) (Tabela 3, Figura 4). Não foi encontrada diferença significativa entre HI e Iasp em nenhuma das variáveis de ECG medidas.

teste-t (−)
Diferença Método Média ± dp Média ± dp Média IC 95% P-valor
QTcB-QTcF MA 6 ± 11 13 ± 10 7 <.001
SE 6 ± 11 13 ± 11 8 <.001
SI – MA QTcB -13 ± 12 22 ± 51 35 <.001
QTcF -13 ± 12 21 ± 50 34 <.001
Tabela 3
Diferenças e entre os dois métodos para o QT de medição (semi-automática de inclinação-se interceptam (SI) e o manual de anotação (MA) e frequência cardíaca (correção de Bazett (o QTcB) e Fridericia do (QTcF)).

4. Discussão

o método MA mostrou aumento modesto no QTcB e nenhum aumento no QTcF durante a hipoglicemia, enquanto o método SI mostrou prolongamento considerável do QTcB e do QTcF. A comparação dos dois métodos mostrou diretamente que o SI subestimou o intervalo QT no início do estudo e o superestimou na hipoglicemia em comparação com a MA.

sabe-se que o uso do método SI para medir o final da onda T é sensível a mudanças na amplitude da onda T, embora o método tenha sido originalmente destinado a casos com fusão parcial de T-U. Em particular, uma onda T achatada causará uma superestimação do intervalo QT com o método SI quando comparado ao método MA (Figura 2). Como não existe um padrão-ouro para medir o intervalo QT, nenhuma das técnicas de medição pode ser avaliada mais corretamente do que a outra. No entanto, a discrepância entre os dois métodos ilustra que a comparação de estudos de hipoglicemia usando diferentes métodos de medição QT pode ser problemática. Além disso, é evidente a partir dos resultados que o método SI produz intervalos QT significativamente mais longos do que o método MA, o que poderia indicar uma maior probabilidade de falsos positivos com o método SI. Uma abordagem que poderia eliminar o viés associado à medição do intervalo QT é usar variáveis alternativas de morfologia da onda T. Xue e Reddy usaram análise de componentes principais da onda T e mostraram que essa abordagem tinha reprodutibilidade superior a vários métodos de medição QT. Os parâmetros alternativos de morfologia das ondas T podem, portanto, ser melhores na caracterização de alterações na repolarização durante a hipoglicemia.

Figura 2

medições do deslocamento da onda T do ECG lead II usando o método semiautomático slope-intersect (SI) e o método de anotação manual (MA). Os dois ECGs são do (lado esquerdo) e no (lado direito) no mesmo episódio. No método SI subestima o final da onda T em comparação com o método MA. Com o achatamento da onda T no método SI superestima o final da onda T em comparação com o método MA.

Figura 3

A diferença durante um episódio de hipoglicemia em QTc corrigido pela Fridericia da fórmula (QTcF) para o manual de anotação (MA) e encosta-se interceptam (SI) métodos. Os dados são médios ± se estimados a partir do modelo estatístico.

Figura 4

Diferença entre QTc corrigido pela Bazett do (QTcB) e Fridericia do (QTcF) fórmulas. O intervalo QT é medido usando o método de anotação manual (MA). Os dados são médios ± se estimados a partir do modelo estatístico.

um intervalo QTc patologicamente prolongado é geralmente definido como > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres . No presente estudo, a QTc média não excedeu esses limiares com nenhum dos métodos. Isso pode indicar que o prolongamento do QTc não pode, por si só, explicar o mecanismo implicado na síndrome do morto no leito.

as diferenças entre QTcB e QTcF neste estudo foram maiores na hipoglicemia do que no início do estudo. Sabe-se que a fórmula de Bazett tende a corrigir demais o QTc em batimentos cardíacos mais altos . Neste estudo, observamos um aumento significativo na freqüência cardíaca durante a hipoglicemia, o que pode ter contribuído para uma supercorreção pela fórmula de Bazett em comparação com a fórmula de Fridericia. Achados semelhantes de resultados diferentes usando as duas fórmulas de correção foram relatados, embora em outros casos produzam resultados semelhantes .

uma das principais limitações do estudo é a ausência de um grupo controle. Sem um grupo de controle, fica menos claro se o prolongamento QT observado é causado por hipoglicemia em si. De fato, a insulina pode atuar como uma variável de confusão, pois demonstrou causar prolongamento moderado do intervalo QT . Para explicar o efeito da insulina, medimos as variáveis de ECG de interesse 15 minutos após a injeção de insulina, onde os indivíduos ainda eram normoglicêmicos. Antecipamos que essa medida quantificaria o efeito da hiperinsulinemia isolada. Os resultados mostram que a mudança nas variáveis de ECG 15 minutos após a injeção de insulina é comparável à mudança na hipoglicemia. Isso pode indicar que as alterações observadas durante a hipoglicemia podem não ser causadas por hipoglicemia em si, mas sim por hiperinsulinemia. Reconhecemos que o pequeno número de sujeitos no estudo limita sua generalidade à população em geral, embora as medições em cada sujeito tenham sido repetidas para reduzir a variação do intrasubjeto. Além disso, o uso de apenas um ECG chumbo para medição QT pode ter introduzido alguma variação nas medições, o que poderia ter sido mitigado pelo uso de vários leads.

os resultados deste estudo estão de acordo com estudos anteriores de hipoglicemia induzida experimentalmente usando o método MA, embora alguns estudos também relatem um prolongamento do QTc . Estudos usando o método SI consistentemente encontram QTc significativamente prolongado durante a hipoglicemia . Não encontramos diferença nas variáveis observadas entre HI e Iasp, o que está de acordo com os achados anteriores . Irlanda e colegas compararam os métodos SI e MA e concluíram que o método SI foi preferido em relação ao método MA devido a uma menor diferença entre observadores, apesar de uma superestimação do intervalo QT na hipoglicemia. Não podemos inferir diferenças interobservadores de nosso estudo, mas nossos resultados confirmam que o método SI superestima o intervalo QT durante a hipoglicemia.

5. Conclusão

conclusivamente, nossos resultados sugerem que a metodologia utilizada para medir e corrigir a frequência cardíaca do intervalo QT durante a hipoglicemia pode ter um impacto significativo no prolongamento medido do QTc. O método SI superestima o intervalo QT em comparação com o método MA na hipoglicemia, enquanto a fórmula de Bazett sobrecorrece o QTc em comparação com a fórmula de Fridericia. O tipo de insulina para induzir hipoglicemia não influencia o prolongamento do intervalo QT. O prolongamento da QTc neste estudo não atingiu valores patológicos que sugerem que fatores adicionais desempenham um papel na patogênese da síndrome do morto-no-leito.

reconhecimento

este estudo foi financiado pela Novo Nordisk.

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