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Victor Montori oferece sua análise do teste PRAMI, publicado recentemente no New England Journal of Medicine.

ESTUDO

Em um paciente cego julgamento, 465 doentes com STEMI e multivessel CAD foram randomizados para sofrer o enfarte-arterial–somente o PCI ou PCI adicionais não-enfarte artérias durante o procedimento inicial. Foram excluídos pacientes com choque cardiogênico, cirurgia de revascularização miocárdica prévia, doença principal esquerda significativa ou artérias cronicamente ocluídas. O estudo foi interrompido precocemente (seguimento médio de 23 meses), quando uma incidência significativamente menor de primário composto de ponto final — morte cardíaca, MI, ou angina refratária — emergiu no grupo que recebeu o adicional (não–enfarte-artéria) PCI em comparação com o grupo que sofreu infract-arterial–somente o PCI (hazard ratio, de 0,35; IC 95%, de 0,21–0.58). As taxas de complicações relacionadas ao procedimento foram semelhantes nos dois grupos.

a análise de MONTORI

PRAMI chamou a atenção por mostrar que, em pacientes com STEMI e DAC multivessel, o stent culpado e as lesões de nonculprit (ICP” preventiva”) reduziram o risco para o desfecho composto primário do estudo, em comparação com o stent apenas a lesão culpada. A maioria das discussões deste estudo se concentrou em suas descobertas, e não em seus métodos. A questão crucial a ser abordada: Qual deve ser a nossa confiança nesta estimativa de efeito, dado que, como observa o artigo, “até janeiro de 2013, os resultados foram considerados conclusivos pelo Comitê de monitoramento de dados e segurança, que recomendou que o julgamento fosse interrompido precocemente”?

como meu grupo de estudo descobriu, interromper os ensaios precocemente por causa de um efeito de tratamento inesperadamente grande é uma maneira segura de superestimar esse efeito, particularmente quando o número de Eventos é baixo. A superestimação por causa do truncamento é pequena após 500 desfechos, moderada para 200 a 500 e grande para <200 eventos. Também descobrimos que interromper os testes precocemente aumenta as chances do teste de ser publicado em uma revista médica de primeira linha e de receber rápida disseminação e incorporação em diretrizes. Os desafios interpretacionais aumentam quando o ensaio é interrompido com base no efeito da terapia em um endpoint composto: interromper precocemente garante uma avaliação imprecisa do efeito da terapia nos resultados infrequentes — e muitas vezes mais importantes — que compõem o endpoint composto.

o teste PRAMI ilustra todos esses pontos. Primeiro, foi interrompido depois que apenas 74 resultados foram acumulados. Em segundo lugar, apesar de seu tamanho, o julgamento foi publicado no NEJM. Em terceiro lugar, os eventos esparsos foram distribuídos nos componentes do endpoint composto que diferiram significativamente em sua frequência — morte cardíaca (14 eventos), IM não fatal (27 eventos) e angina refratária (42 eventos) — e em sua importância para os pacientes. Além disso, a precisão dessas estimativas e os valores de P que as acompanham são extremamente sensíveis à adição de apenas alguns eventos. Quantos mais MIs precisariam ter ocorrido no braço PCI preventivo para tornar os efeitos no IM não fatal (P=0,009) não significativo? Três. Apenas três.

pode-se argumentar que não devemos nos preocupar muito com esses pequenos testes, uma vez que eles podem ser agrupados posteriormente em meta-análises. Nosso grupo mostrou que tal exercício é repleto de problemas: os ensaios interrompidos precocemente tendem a ter peso indevido em meta-análises devido ao efeito do viés de publicação de ensaios negativos. Além disso, os ensaios que testam a mesma questão são atrasados devido à suposição de que não é mais ético, por exemplo, randomizar os pacientes para não se submeterem à ICP preventiva. Como resultado, os ensaios que são interrompidos cedo ganham ainda mais peso em meta-análises.

lembre-se de que o conselho de monitoramento de dados e segurança da PRAMI determinou que não era mais apropriado continuar o julgamento conforme planejado. Então, como alguém agora justifica novos testes confirmatórios? Este é um falso dilema: O dever de proteger as pessoas no julgamento não pode exceder o dever de proteger a população muito maior que poderia ser exposta a uma intervenção potencialmente prejudicial que foi apoiada por uma estimativa inflacionada de efeito. Os resultados imprecisos e potencialmente superestimados do PRAMI devem ser testados. É viável, ético e necessário — e deveria ter aparecido como tal para o conselho de monitoramento de segurança de dados.

a confiança nas estimativas provenientes de PRAMI deve ser temperada de acordo, para explicar os fatores descritos acima. O que os pesquisadores devem ter feito para evitar essa perda de confiança nos resultados de seu ensaio? Eles deveriam ter decidido não introduzir regras de interrupção da eficácia. Se isso não fosse viável, eles deveriam ter estabelecido regras de parada que seriam acionadas somente após um grande número de resultados terem sido acumulados.

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Clique aqui para uma entrevista publicada anteriormente com o investigador principal de PRAMI.

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