(- )- kwas chinowy

5.4 pierwsza skalowalna synteza fosforanu oseltamiwiru z kwasu ( – ) – chinowego przez Gilead Sciences Inc

po zidentyfikowaniu najlepszego kandydata na lek, następnym celem jest znalezienie skalowalnej drogi do syntezy go w ilościach wielokilogramowych. W ten sposób w Gilead Sciences Inc opracowano praktyczną, nową i rozszerzoną procedurę syntezy oseltamiwiru, zaczynając od kwasu (-)-chiniowego 110 (schemat 5.20).110,111 b

schemat 5.20. Pierwsza skalowalna synteza fosforanu oseltamiwiru z kwasu ( – ) – chinowego przez Gilead Sciences Inc.110,112

acetonid 111, otrzymany ze Związku 110, potraktowano najpierw etoksydanem sodu (w ilości katalitycznej) w etanolu i otrzymano mieszaninę dwóch związków 111 i 113 w stosunku 1:5. Oddzielenie pożądanego związku z tą mieszaniną przez krystalizację frakcyjną było trudne na dużą skalę, dlatego otrzymaną mieszaninę poddano mezylacji przy użyciu MsCl / NEt3 w CH2Cl2 jako rozpuszczalniku i otrzymano odpowiednie mezylany 112 i 114 (w tym samym stosunku 1:5). Ponieważ niepożądany mesylan 112 ma charakter krystaliczny, odfiltrowano go, a pożądany mesylan 114 wyizolowano z filtratów. Związek 114 poddano reakcji z chlorkiem sulfurylu w CH2Cl2 w niskiej temperaturze, co nie dało pożądanej olefiny, ale otrzymano mieszaninę alkenów (115 i 116 w stosunku 4:1) wraz z odpowiednim chlorkiem 117 (w 10% -15%). Tak więc mieszaninę potraktowano pirolidyną w obecności (Ph3P)4PD, gdzie mesylan 116 przekształcono do anologu pirolidynowego 118, który łatwo był wolny od mieszaniny reakcyjnej poprzez ekstrakcję wodnym H2SO4, a wymagany mesylan 115 wyizolowano po prostu przez rekrystalizację w octanie etylu/heksanie. Trans-ketalizacja acetonidu 115 za pośrednictwem kwasu nadchlorowego z 3-pentanonem dała ketal 119, który po otwarciu pierścienia podczas reakcji z trimetylosililo – trifluoro-metanosulfonianem i kompleksem BH3·Me2S dał etery 120 i 121 oraz diol 122 w stosunku 10:1:1.

w celu uzyskania pożądanej regioselektywności do świeżo przygotowanej mieszaniny reakcyjnej dodano wodny NaHCO3 w temperaturze-20oC. To było bardzo trudne do oddzielenia 120-122 poprzez destylację lub krystalizację frakcyjną, tak więc surową mieszaninę poddano reakcji z KHCO3 w wodnym etanolu, aby otrzymać epoksyd 123, który może być selektywnie ekstrahowany do heksanów bez żadnego problemu. Ten epoksyd 123 poddano reakcji z NaN3 w wodnym etanolu i otrzymano azydoalkohole 124 i 125 (w stosunku 10:1). Surowe alkohole azydowe poddano redukcji, a następnie cyklizacji z użyciem Me3P w celu wytworzenia azyrydyny 126, która na otwarciu pierścienia azydkiem sodu dała azydo aminę 127. Na końcu związek 127 acylowano przy użyciu bezwodnika octowego (Schotten-Baumann), dając 128, wysoce krystaliczny związek pośredni. W ten sposób sól fosforanową oseltamiwiru 129 otrzymano przez zmniejszenie aktywności azydków za pomocą H2/Ni, a następnie dodanie kwasu fosforowego, który wytrącił sól fosforanową jako pierzaste igły. To syntetyczne podejście opisane w schemacie 5.20 składa się z Dwunastu Kroków pomyślnie wdrożonych w standardowym zakładzie pilotażowym wykorzystywanym do opracowania kilogramowych ilości fosforanu oseltamiwiru o całkowitej wydajności 4,4%, a zatem można go uznać za prawdziwie skalowalną trasę.

dlatego dobrze sprzedawane leki przeciwwirusowe, które są pochodnymi sia, są ważnymi cząsteczkami w leczeniu chorób wirusowych grypy, takich jak grypa a, grypa B, ptasia grypa itp. Biblioteka geneza pochodnych sia jest nadal w toku, aby znaleźć więcej nowych i silnych cząsteczek do leczenia chorób neurologicznych, jak również, ponieważ cząsteczki SIA odgrywają różne kluczowe role w systemie neurologicznym ludzi. W związku z tym ma duży potencjał do opracowania cząsteczek podobnych do leków i związków leków w przyszłości w celu leczenia różnych zaburzeń neurologicznych.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.