Retinolbindend eiwit 4 bij obesitas bij de mens

discussie

eerdere studies bij muizen suggereerden dat RBP4 een adipokine is waarvan de productie strak wordt gereguleerd door opname van glucose in vetweefsel. In een eerste reeks experimenten, merkten we dat rbp4 genexpressie nauwelijks detecteerbaar was in stromavasculaire cellen afgeleid van menselijk vetweefsel. De geïsoleerde Rijpe menselijke adipocytes kenmerkten hoge rbp4 mRNA niveaus. Inderdaad, ontdekten wij een gestage verhoging van rbp4 afscheiding in het cultuurmedium tijdens adipogenesis. Opmerkelijk, is de verhoging van rbp4 afscheiding tijdens adipocyte differention veel kleiner dan de verhoging van rbp4 genuitdrukking. Een mogelijke verklaring is dat het differentiëren van adipocytes op dag 12 niet gelijk is aan het rijpen van geïsoleerde adipocytes uit vetweefsel in hun secretorische capaciteit. Dit begrip wordt gesteund door belangrijke fenotypical verschillen, zoals het aanhangen aan de cultuurschotel en de accumulatie van veelvoudige kleine lipidedruppeltjes in het onderscheiden van adipocytes. Niettemin, stellen onze bevindingen RBP4 als menselijk adipokine voor en bevestigen vroegere rapporten in knaagdieradipocytes (6,7).

omdat we bij postmenopauzale vrouwen geen verband zagen tussen de rbp4-expressie van vetweefsel en de rbp4-spiegels in serum, kan vetweefsel een minder belangrijke bron zijn voor het circuleren van RBP4 bij mensen dan bij dieren. Maar zelfs in knaagdieren, wordt slechts 20% van systemische RBP4 geproduceerd door adipocytes, en de genuitdrukking van RBP4 was ∼20% vergeleken met uitdrukking in de lever (7), die de belangrijkste bron voor RBP4 in knaagdieren en hoogstwaarschijnlijk ook in mensen is (15). Het is dus mogelijk dat de toename van systemische rbp4-concentraties bij insulineresistente personen of personen met type 2-diabetes (2-5) niet wordt verklaard door een verhoogde productie van RBP4 in vetweefsel.Dierstudies wezen op een nauw wederzijds verband tussen GLUT4-expressie/glucose-opname in vetweefsel en RBP4-expressie. We hebben verschillende strategieën toegepast om de relatie bij mensen te beoordelen. Ten eerste verwachtten we een toename van de vet expressie van RBP4 en van de circulerende concentraties van RBP4 met toenemende adipositeit waar te nemen, aangezien de adipocyte expressie van GLUT4 in zwaarlijvigheid wordt verminderd (8,9). Toch werd rbp4 mRNA downregulated in subcutaan abdominaal vetweefsel van postmenopauzale vrouwen, en circulerende rbp4 concentraties waren vergelijkbaar in de normale gewicht, overgewicht en obese groepen. Vijf procent gewichtsverlies verbeterde de HOMA index met 20% (11), terwijl deze verandering werd geassocieerd met slechts een kleine daling van vet rbp4 expressie en geen significante verandering in rbp4 serumspiegels. Daarentegen werden onlangs hogere rbp4-serumspiegels gemeld bij patiënten met overgewicht en obesitas (2,3). Naast het gebruik van verschillende polyclonale antilichamen en verschillende methoden voor eiwitdetectie (ELISA in onze studie en ELISA of Western blotting in de andere rapporten), moet worden erkend dat onze studiepopulatie homogener is in termen van leeftijd van de controlegroep, geslachtssamenstelling en niveaus van nuchtere insuline.

ten tweede waren RBP4-expressie en GLUT4-expressie in vetweefsel omgekeerd gecorreleerd bij muizen (2). Gelijkaardig aan vorige studies bij dieren en mensen (8,9), vonden wij ook dat de uitdrukking van het vetweefsel GLUT4 bij personen met overgewicht en nog meer bij personen met overgewicht werd verminderd. Wij verwachtten om een omgekeerde correlatie tussen vet GLUT4 en rbp4 uitdrukking te vinden. We vonden echter een robuuste positieve correlatie tussen rbp4 en GLUT4 expressie die volledig onafhankelijk was van elke andere verstorende variabele (bijvoorbeeld BMI). Deze bevindingen suggereren een rol van de opname van vet glucose/GLUT4 in de regulering van humaan RBP4, maar er bestaan grote verschillen tussen knaagdieren en mensen.

Ten derde hebben we het glucosemetabolisme van vetweefsel rechtstreeks beoordeeld met behulp van de microdialysetechniek. Interstitiële glucoseconcentraties in vetweefsel worden beïnvloed door systemische glucoseconcentraties, weefselbloedstroom en opname van vetweefsel glucose. Een verminderde opname van glucose in vetweefsel veroorzaakt een disproportionele toename van interstitiële glucose in vergelijking met veneuze glucoseconcentraties (6). Daarom hebben we patiënten gestratificeerd in groepen van gelijke grootte met lage of hoge basale nuchtere interstitiële glucoseconcentraties, zoals bepaald door de microdialyse techniek. De weefselbloedstroom, die werd geschat met behulp van de ethanolverdunningstechniek (16), was niet verschillend tussen de groepen. Bovendien waren de veneuze glucoseconcentraties in beide groepen vergelijkbaar tijdens orale glucosetolerantietesten. Zo, verschillen in microdialysaat glucose zijn vermoedelijk gerelateerd aan verschillen in cellulaire glucose opname eerder dan glucose levering. We kunnen de moleculaire oorsprong van verschillen in de opname van adipocyt glucose tussen de proefpersonen niet verklaren. Nochtans, als de verminderde opname van de adipocyte glucose het mechanisme is om rbp4 uitdrukking te verhogen, zoals in muizen wordt aangetoond, zou men om bovenmatige rbp4 niveaus in individuen met hogere interstitiële glucoseconcentraties verwachten Waar te nemen. In ieder geval waren de rbp4-expressie in vetweefsel en serum rbp4-concentraties vergelijkbaar in de groepen met hogere en lagere interstitiële glucosespiegels. Samen, dagen onze bevindingen het begrip uit dat het opname van de vetglucose een dominante rol in de verordening van de uitdrukking van vet RBP4 of het doorgeven van rbp4 niveaus in mensen heeft.

een belangrijke beperking van onze gegevens is dat we in alle gepresenteerde studies alleen subcutane adipocyten/vetweefsel hebben onderzocht. We kunnen op dit moment niet uitsluiten dat er verschillen bestaan tussen verschillende vetdepots (bijvoorbeeld subcutane Versus viscerale depots) in de regulering van rbp4 expressie en secretie. Deze kwestie moet in de toekomst worden onderzocht.

hoewel RBP4 in muizen en mensen op verschillende manieren gereguleerd kan worden, kan RBP4 een vergelijkbare fysiologische respons veroorzaken. Genetische en farmacologische manipulatie van RBP4 bij muizen leidde tot consistente metabole veranderingen (2). RBP4 verminderde de insulinesignalering in skeletspieren ten minste gedeeltelijk door verminderde fosforylering van insulinereceptorsubstraat 1. Bovendien stimuleerde RBP4 de glucoseproductie van hepatomacellen in vitro en geactiveerde hepatische gluconeogene enzymen in vivo, waaronder fosfoenolpyruvaatkinase (2). Bovendien waren bij de patiënten die na een periode van inspanningstraining een verbeterde glucosebehandeling vertoonden, de circulerende rbp4-spiegels duidelijk verlaagd, terwijl bij de patiënten die niet verbeterden door inspanningstraining ook geen verandering in circulerende RBP4 werd waargenomen (3). Deze bevindingen doen duidelijk de vraag rijzen of verhoogde serum RBP4 bij personen met insulineresistentie of type 2 diabetes de oorzaak of het gevolg is van insulineresistentie.

het was niet het primaire doel van onze studie om de relatie tussen RBP4 en insulinegevoeligheid te evalueren. We zagen geen verband tussen de HOMA-index en de vet-rbp4-expressie of met circulerende rbp4-concentraties in onze transversale en gewichtsverlies-studies. De insulineresistentie, bepaald door de nuchtere insulineniveaus en de HOMA-index, was niet duidelijk afgenomen bij onze zwaarlijvige proefpersonen en de nuchtere insulineniveaus bij onze zwaarlijvige proefpersonen waren duidelijk lager dan in andere studiepopulaties (2,3). We speculeren dat de detectie van rbp4-gemedieerde veranderingen in insulinegevoeligheid nauwkeuriger metingen van insulinegevoeligheid en patiënten met een breder scala aan insulinegevoeligheid nodig kan hebben dan in onze studie werd gebruikt.

Wij e. a. (3) bepaalden de farmacologische effecten van RBP4 niet, maar vertrouwden in plaats daarvan op correlatieanalyse. Een belangrijke volgende stap zou zijn om de reactie op exogene RBP4 in mensen te testen. Een andere mogelijkheid zou zijn om de circulerende rbp4-spiegels te verlagen door remming van de interacties tussen RBP4 en de bindingspartner transthyretine met fenretinide, een synthetische retinoïde verbinding die momenteel wordt onderzocht in oncologische studies (17,18). Behandeling met thiazolidinedionen verlaagde ook de rbp4-spiegels, zoals aangetoond bij knaagdieren (2). Nochtans, is deze behandelingsoptie niet voldoende specifiek om RBP4 gevolgen van directe metabolische gevolgen van peroxisome proliferator–geactiveerde receptor γ activering te ontleden.

Secretieproducten uit adipocyten koppelen obesitas gedeeltelijk aan arteriële hypertensie, insulineresistentie, ontsteking en atherosclerose (19). Veel van deze adipokines zijn geïdentificeerd in obese knaagdiermodellen en bevestigd bij patiënten. De klassieke voorbeelden omvatten de rol van adiponectin voor de ontwikkeling van diabetes type 2 en atherosclerose (20,21), de rol van leptin voor sympathische activering (22,23), en de rol van adipose-afgeleide angiotensinogeen voor bloeddrukregelgeving (11,24). Andere adipokines van knaagdieren zoals resistine (25,26) of visfatine (27,28) bleken geen menselijke adipokines te zijn en spelen verschillende rollen bij knaagdieren en mensen (29). Dus, zorgvuldige evaluatie van knaagdier adipokines in goed gekarakteriseerde menselijke populaties is cruciaal om hun precieze rol voor obesitas-geassocieerde ziekten te definiëren. Onze gegevens suggereren dat RBP4 is nog een andere adipokine met een differentiële regelgeving in dieren en mensen en een fysiologische rol te definiëren in toekomstige studies.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.