(-)- Kinic Acid

5.4 eerste schaalbare synthese van oseltamivirfosfaat uit (- ) – kinic acid door Gilead Sciences Inc

na identificatie van de beste geneesmiddelkandidaat, is het volgende doel om de schaalbare route te vinden om het in hoeveelheden van meerdere kilogrammen te synthetiseren. Daarom werd bij Gilead Sciences Inc een praktische, nieuwe en opschaalbare syntheseprocedure van oseltamivir ontwikkeld vanaf (- ) – kininezuur 110 (schema 5.20).110,111 b

regeling 5.20. Eerste schaalbare synthese van oseltamivirfosfaat uit (- ) – kininezuur door Gilead Sciences Inc.110,112

Acetonide 111, verkregen uit verbinding 110, werd eerst behandeld met natriumethooxide (in katalytische hoeveelheid) in ethanol en bood een mengsel van twee verbindingen 111 en 113 in 1:5 verhouding. Het scheiden van de gewenste verbinding uit dit mengsel door fractionele kristallisatie was moeilijk op grote schaal; daarom werd het resulterende mengsel onderworpen aan mesylering met behulp van MSCL/NEt3 in CH2Cl2 als oplosmiddel en gaf respectievelijke mesylaten 112 en 114 (in dezelfde 1:5 verhouding). Aangezien het ongewenste mesylaat 112 kristallijn van aard is, wordt het aldus Van de filtraten gefilterd en wordt het gewenste mesylaat114 geïsoleerd uit de filtraten. De verbinding 114 werd gereageerd met sulfurylchloride in CH2Cl2 bij lage temperatuur kon niet de gewenste olefine, toch werd een mengsel van alkenen (115 en 116 in 4:1 verhouding) samen met respectieve chloride 117 (in 10% -15%) verkregen. Zo werd het mengsel behandeld met pyrrolidine in aanwezigheid van (Ph3P)4Pd, waarbij mesylaat 116 werd omgezet in pyrrolidino anolog 118, dat gemakkelijk vrij was van het reactiemengsel via extractie met waterige H2SO4, en de benodigde mesylaat 115 werd geïsoleerd door simpelweg herkristallisatie in ethylacetaat/hexaan. Perchloorzuur-gemedieerde trans-ketalisatie van acetonide 115 met 3-pentanon gaf ketal 119, die bij het openen van de ring bij reactie met trimethylsilyl trifluor – methaansulfonaat en BH3·Me2S complex ethers 120 en 121 en diol 122 in een 10:1:1 verhouding gaf.

om de gewenste regioselectiviteit te bereiken, werd waterige NaHCO3 toegevoegd aan het vers bereide reactiemengsel bij-20oC. Dit was zeer moeilijk om 120-122 door destillatie of fractionele kristallisatie te scheiden, dus werd het ruwe mengsel met KHCO3 in waterige ethanol gereageerd om epoxide 123 te geven dat zonder enig probleem selectief in hexanen kan worden geëxtraheerd. Deze epoxide 123 reageerde met NaN3 in waterige ethanol en bood azido alcoholen 124 en 125 (in 10: 1 verhouding). De ruwe azido-alcoholen werden onderworpen aan reductie gevolgd door cyclisering met Me3P om aziridine 126 te produceren, die bij opening van de ring met natriumazide azido amine 127 opleverde. Aan het eind werd verbinding 127 geacyleerd met azijnzuuranhydride (Schotten-Baumann) om 128, een sterk kristallijn tussenproduct, te verkrijgen. Zo werd het oseltamivirfosfaat zout 129 verkregen door het verminderen van de azide functionaliteit met H2/Ni gevolgd door de toevoeging van fosforzuur dat het fosfaatzout neersloeg als vedern naalden. Deze synthetische benadering beschreven in schema 5.20 bestaat uit twaalf stappen met succes geïmplementeerd in standaard proefinstallatie gebruikt om kilogram hoeveelheden oseltamivirfosfaat met 4,4% totale opbrengst te ontwikkelen en dus kan worden beschouwd als een echt schaalbare route.

daarom zijn de goed op de markt gebrachte antivirale geneesmiddelen die sia-derivaten zijn, belangrijke moleculen voor de behandeling van virale griepziekten zoals Influenza A, Influenza B, vogelgriep enz. De bibliotheekgenesis van Sia derivaten is nog onder vooruitgang om meer nieuwe en machtige molecules te vinden om neurologische ziekten ook te behandelen omdat, de molecules van sia verschillende cruciale rollen in neurosysteem van mensen spelen. Vandaar, heeft het grote potentieel om drug zoals molecules en drugsamenstellingen in de toekomst te ontwikkelen om verschillende neurologische wanorde te behandelen.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.