CardioExchange Archive

Victor Montori biedt zijn analyse van de PRAMI trial, onlangs gepubliceerd in de New England Journal of Medicine.

de studie

in een patiëntenblind onderzoek werden 465 patiënten met STEMI en multivessel CAD gerandomiseerd om tijdens de eerste procedure een infarct-arterie-alleen–PCI of een aanvullende PCI in niet-infarctslagaders te ondergaan. Patiënten met cardiogene shock, voorafgaande coronaire bypass-enten, significante linker hoofdziekte of chronisch afgesloten slagaders werden uitgesloten. De studie werd vroeg gestopt (gemiddelde follow-up, 23 maanden), toen een significant lagere incidentie van het primaire samengestelde eindpunt — hartdood, MI of refractaire angina — optrad in de groep die de aanvullende (niet–infarctslagader) PCI kreeg in vergelijking met de groep die alleen infract-slagader PCI onderging (hazard ratio, 0,35; 95% BI, 0,21-0,58). Het aantal aan de procedure gerelateerde complicaties was vergelijkbaar in de twee groepen.

MONTORI ‘ s analyse

PRAMI heeft de aandacht getrokken voor het aantonen dat, bij patiënten met STEMI en multivessel CAD, stenting boosdoener en nonculprit laesies (“preventieve” PCI) verminderde het risico voor het primaire samengestelde eindpunt van de studie, in vergelijking met stenting alleen de boosdoener laesie. De meeste discussies van deze proef hebben zich meer gericht op de bevindingen dan op de methoden. De cruciale vraag die moet worden aangepakt: Wat moet ons vertrouwen in deze schatting van het effect zijn, gezien het feit dat, zoals in het artikel wordt opgemerkt, “de resultaten tegen januari 2013 als overtuigend werden beschouwd door het data and safety monitoring committee, dat adviseerde om de proef vroegtijdig te stoppen”?

zoals mijn studiegroep heeft vastgesteld, is het vroegtijdig stoppen van de proeven vanwege een onverwacht groot behandelingseffect een zekere manier om dat effect te overschatten, vooral wanneer het aantal voorvallen laag is. De overschatting wegens afkaping is klein na 500 resultaten, matig voor 200 tot 500, en groot voor <200 gebeurtenissen. We hebben ook ontdekt dat het vroegtijdig stoppen van proeven de kans op publicatie in een top-tier medisch tijdschrift en van het ontvangen van snelle verspreiding en opname in richtlijnen verhoogt. De interpretatieuitdagingen nemen toe wanneer de studie wordt gestopt op basis van het effect van therapie op een samengesteld eindpunt: vroegtijdig stoppen garandeert een onnauwkeurige beoordeling van het effect van therapie op de niet — frequente — en vaak belangrijker-uitkomsten die deel uitmaken van het samengestelde eindpunt.

het PRAMI-onderzoek illustreert al deze punten. Ten eerste werd het gestopt na slechts 74 resultaten hadden opgebouwd. Ten tweede werd het proces, ondanks zijn omvang, gepubliceerd in het NEJM. Ten derde werden de schaarse voorvallen gedistribueerd in de componenten van het samengestelde eindpunt die significant verschilden in hun frequentie — hartdood (14 voorvallen), niet — fataal MI (27 voorvallen) en refractaire angina (42 voorvallen) – en in hun belang voor patiënten. Ook de nauwkeurigheid van deze schattingen en de bijbehorende P-waarden zijn uiterst gevoelig voor de toevoeging van slechts een paar gebeurtenissen. Hoeveel meer MIs ‘ s zouden er moeten zijn opgetreden in de preventieve PCI-arm om de effecten op niet-fataal MI (P=0,009) niet-significant te maken? Drie. Drie maar.

men zou kunnen stellen dat we ons niet te veel zorgen moeten maken over deze kleine proeven, aangezien ze later kunnen worden samengevoegd in meta-analyses. Onze groep heeft aangetoond dat een dergelijke oefening vol problemen zit: proeven die vroegtijdig worden gestopt, hebben de neiging om overmatig gewicht in meta-analyses te dragen vanwege het effect van publicatie bias van negatieve proeven. Bovendien worden proeven die dezelfde vraag testen vertraagd omdat wordt aangenomen dat het niet langer ethisch is, bijvoorbeeld om patiënten te randomiseren om geen preventieve PCI te ondergaan. Als gevolg hiervan nemen de proeven die vroegtijdig worden gestopt nog meer gewicht in meta-analyses.Herinner eraan dat de prami ‘ s data and safety monitoring board heeft vastgesteld dat het niet langer passend was om het onderzoek zoals gepland voort te zetten. Dus hoe rechtvaardigt men nu verdere bevestigende processen? Dit is een vals dilemma: De plicht om mensen in het proces te beschermen mag niet verder gaan dan de plicht om de veel grotere bevolking te beschermen die zou kunnen worden blootgesteld aan een potentieel schadelijke interventie die is ondersteund door een opgeblazen schatting van het effect. De onnauwkeurige en mogelijk overschatte resultaten van PRAMI moeten worden getest. Het is haalbaar, ethisch en noodzakelijk — en het had als zodanig moeten verschijnen aan de data safety monitoring board.

het vertrouwen in de ramingen van PRAMI moet dienovereenkomstig worden getemperd om rekening te houden met de hierboven beschreven factoren. Wat hadden de onderzoekers moeten doen om dit verlies aan vertrouwen in de resultaten van hun onderzoek te voorkomen? Ze hadden moeten besluiten geen regels voor het stoppen van de werkzaamheid in te voeren. Als dat niet haalbaar was, hadden ze stopregels moeten opzetten die pas zouden worden geactiveerd nadat een groot aantal resultaten zijn opgebouwd.

neem deel aan de discussie

bent u het eens met Dr. Montori ‘ s analyse van het PRAMI-onderzoek?

Klik hier voor een eerder gepubliceerd interview met PRAMI ‘ s hoofdonderzoeker.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.