måling og Pulskorrektion under hypoglykæmi: er der en Bias?

Abstrakt

Introduktion. Flere undersøgelser viser, at hypoglykæmi forårsager forlængelse af KVT-intervallet. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge effekten af KVT-målemetode, pulskorrektion og insulintyper under hypoglykæmi. Metode. Ti voksne forsøgspersoner med type 1-diabetes havde hypoglykæmi induceret ved intravenøs injektion af to insulintyper i et cross-over-design. Målinger blev udført ved hjælp af hældnings-intersect (SI) og manuel annotation (MA) metoder. Pulskorrektion blev udført ved hjælp af Basett ‘ s (Kvtcb) og Fridericias (Kvtcf) formler. Resultat. SI-metoden viste signifikant forlængelse ved hypoglykæmi for Kvtcb (42(6 ) ms;) og Kvtcf (35 (6) ms;). MA-metoden viste forlængelse ved hypoglykæmi for Kvtcb (7 (2 ) ms), men ikke Kvtcf. Der blev ikke observeret nogen forskel i EKG-variabler mellem insulintyperne. Diskussion. Metoden til måling af KVT-intervallet har en betydelig indvirkning på forlængelsen af KVT under hypoglykæmi. Pulskorrektion kan også påvirke KT under hypoglykæmi, mens typen af insulin er ubetydelig. Forlængelse af KTC i denne undersøgelse nåede ikke patologiske værdier, der tyder på, at KTC-forlængelse ikke fuldt ud kan forklare død-i-seng-syndromet.

1. Introduktion

indførelsen af humant insulin i 1990 ‘ erne førte til en stigning i antallet af pludselige natlige dødsfald hos unge med type i-diabetes. Denne specifikke type død i diabetes blev betegnet” død i sengen ” syndrom, og det blev antaget, at dødsfaldene var forårsaget af hypoglykæmi . De patofysiologiske mekanismer bag dødsfaldene forstås stadig ikke, selvom omstændigheder tyder på, at de er tilfælde af dødelig hjertearytmi. Den foreslåede proarytmiske virkning af hypoglykæmi menes at være medieret af sympathoadrenal aktivering og hypokaliæmi .

det er rapporteret, at insulininduceret hypoglykæmi påvirker repolarisering af hjertecellerne hos både raske forsøgspersoner og personer med diabetes . Den ændrede repolarisering er bemærkelsesværdig på elektrokardiogrammet (EKG) som en flad T-bølge og et forlænget hjertefrekvenskorrigeret KVT-interval (Kvtc) . En langvarig KTC er forbundet med en øget risiko for pludselig hjertedød , og KTC har således været den primære variabel undersøgt i undersøgelser af den proarytmiske virkning af hypoglykæmi. Graden af Kvtc-forlængelse under fastspændt hypoglykæmi varierer fra 5 ms til 60 ms med en undersøgelse, der rapporterer en forlængelse på 156 ms . I nogle undersøgelser ses forlængelsen af Kvtc således at være ubetydelig, mens andre undersøgelser viser en signifikant og potentielt farlig forlængelse. Vi antager, at forskelle i metodologi ved måling af KVT-intervallet og hjertefrekvenskorrektion af KVT-intervallet delvis kan forklare uoverensstemmelserne mellem de rapporterede forlængelser af Kvtc. Det er kendt, at Basetts formel for pulskorrektion er forbundet med både over – og underkorrektion af KTC ved hjertefrekvenser uden for et snævert interval . Ikke desto mindre er Basetts formel stadig den mest anvendte pulskorrektion, når man undersøger KTC under hypoglykæmi. Metoden til måling af T-bølgeforskydningen har også indflydelse på KVT-intervallet, da for eksempel den ofte anvendte tangentmetode er mere følsom over for udfladning af T-bølgen set under hypoglykæmi . Desuden kan moderne insulinanaloger have en anden virkning på KTC end human insulin, selv om dette tidligere har vist sig ikke at være tilfældet .

syndromet “død i sengen” og den potentielle forlængelse af KTC under hypoglykæmi er stadig bekymrende for mange patienter og læger. Hvis disse tragiske dødsfald skal undgås, er en øget forståelse af fænomenet nødvendig. Det er blevet foreslået, at hvis patienter med en øget risiko for langvarig ht under hypoglykæmi kunne identificeres, kan en selektiv betablokker have en terapeutisk rolle . Før man overvejer forebyggende behandling, er det imidlertid vigtigt at afklare, om hypoglykæmi faktisk forårsager betydelig forlængelse af KTC og identificere de faktorer i undersøgelsesmetode, der kan forårsage uoverensstemmelser mellem de rapporterede resultater i litteraturen. I den foreliggende undersøgelse undersøger vi således den potentielle bias forbundet med måleteknik, pulskorrektion og type insulin ved måling af KTC under hypoglykæmi.

2. Metoder

2.1. Forsøgspersoner

studiepopulationen bestod af 10 forsøgspersoner (6 mænd, 4 kvinder; alder: 32 9 år) med type 1 diabetes (C-peptid negativ). Forsøgspersonerne havde HbA1c < 10%, diabetesvarighed på 15 kvit 10 år, og ingen havde tegn på neuropati. Hvert emne blev undersøgt i to uger adskilt med mindst 1 måned. Ved hver uge blev hypoglykæmi induceret to gange: lørdag kl 2 og 10 PM. Forsøgspersonerne blev randomiseret til at anvende enten insulin aspart (IASP) (NovoRapid, Novo Nordisk A/S, Danmark) eller human insulin (HI) (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Danmark) den første uge i et cross-over-design, så den anden type insulin blev brugt den næste uge. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle fag, og undersøgelsesprotokollen blev godkendt af det regionale etiske udvalg.

2.2. Procedurer

et kateter (Venflon, Viggo AB, Sverige) blev indsat i en antecubital armven til administration af insulin og glukose. Hypoglykæmi blev induceret af en enkelt bolus insulin (0,1 U/kg legemsvægt) injiceret direkte i blodet. Blodglukose blev målt ved hjælp af en HemoCue-analysator (HemoCue AB, Angelholm, Sverige). Der blev foretaget målinger af blodglukose 30 minutter før insulininjektion og mindst hvert 5.minut efter injektionen. Når blodglukose <2, 5 mmol/L blev nået, blev intravenøs glukose (10%) administreret for at genoprette blodglukosen.

2.3. EKG-målinger

EKG blev registreret fra bly II af engangs AG/AgCl-elektroder (Blue Sensor L, Ambu A/S, Danmark). EKG blev udtaget af et dataopsamlingssystem (Portilab 16 + 2, Tove Medical Systems International, Holland) ved 400 HS med 12-bit opløsning.

epoker på 60 sekunder EKG blev analyseret 30 minutter før insulininjektion (), 10 minutter før insulininjektion (), ved insulininjektion (), 15 minutter efter insulininjektion (), ved blodsukker nadir () og 90 minutter efter blodsukker nadir () (Figur 1). Intervaller blev målt fra hver epoke ved hjælp af både en manuel annotation (MA) og en halvautomatisk “hældningskryds” (SI) metode.

Figur 1

skematisk design af undersøgelsen. Målinger af EKG ( • ) tages tre gange i et baselineinterval før insulininjektion (, og), 15 minutter efter insulininjektion (), ved blodglukose nadir () og 90 minutter efter blodglukose nadir ().

MA-målinger blev udført af uafhængige eksperter inden for kvalitetskontrol (Spacelabs Healthcare, USA) blindet for undersøgelsesdesignet og alle andre oplysninger undtagen EKG. Hver epoke blev manuelt gennemgået for artefakter, og der blev opnået et repræsentativt slag. Forvrængning af det repræsentative slag blev minimeret ved at vælge områder i epoken med minimale artefakter, der skulle inkluderes i repræsentativ beatgenerering. Fra de repræsentative slag blev der målt intervaller fra den første højfrekvente afbøjning af KRS-komplekset til forskydningen af T-bølgen. Det gennemsnitlige RR-interval for de kr-komplekser, der blev valgt til det repræsentative slag, blev brugt til at tilvejebringe pulskorrektion. Derudover blev R-top-og T-topamplituderne i forhold til den isoelektriske linje målt. Alle målinger blev udført manuelt ved hjælp af en elektronisk tykkelse og gennemgået af en kardiolog.

si-målinger blev udført ved hjælp af brugerdefineret analyseprogram udviklet i MatLab (Version 7.8.0.347., Natick, MA, USA). Skabeloner, der repræsenterer det gennemsnitlige PKRST-kompleks i epoker, blev genereret ved hjælp af manuelt udvalgte områder med minimale artefakter. Slutningen af T-bølgen i hver skabelon blev bestemt automatisk ved hjælp af “slope intersect” – metoden . Derudover blev R-top-og T-topamplituderne i forhold til den isoelektriske linje også målt. Alle skabeloner og tilknyttede fiduciale punkter blev manuelt gennemgået på skærmen i tilfældig rækkefølge af en observatør blindet for den tilsvarende blodglukose og forsøgspersonernes kliniske data. Skabeloner blev afvist, hvis artefakter udelukkede pålidelige målinger, men der blev ikke foretaget justeringer af KVT-intervallet for at reducere målingernes subjektivitet. Det mediane RR-interval i hvert segment blev brugt til at korrigere HJERTEFREKVENSINTERVALLET. I både MA-og SI-metoder blev KVT-intervaller korrigeret ved hjælp af Basett ‘ s formel (Kvtcb) og Fridericias formel (Kvtcf) . Som et mål for T-bølgefladheden t peak til R peak amplituder ratio (T/R Ratio) blev beregnet.

2.4. Dataanalyse

målinger ved , og blev gennemsnitligt og samlet kaldet for at reducere mængden af statistiske analyser. En lineær model med blandede effekter blev brugt til at analysere ændringerne i EKG-variabler. Tid (niveauer:,, og ) og behandling (niveauer: IASP, HI) blev inkluderet som faste effekter i modellen sammen med en tids-behandlingsinteraktionsperiode. Emner blev inkluderet i modellen som en tilfældig effekt på aflytningen. Som en tilfældig effekt inden for forsøgspersoner og episoder som en tilfældig effekt inden for fridage. Separate modeller for hver EKG-variabel blev monteret ved hjælp af begrænset maksimal sandsynlighed. En variansanalyse af den monterede model blev brugt til at teste for signifikante ændringer i variabler. Med variabler, der viser statistisk signifikans, blev Dunnetts posthoc-test brugt til at teste for signifikante forskelle mellem forskellige faktorniveauer. værdier <.05 blev anset for væsentlige. Resultater fra den statistiske model rapporteres som middel (SE), alle andre resultater rapporteres som middelkurs SD. Statistiske analyser blev udført i R version 2.9.1.

3. Resultater

syv (17, 5%) af de registrerede episoder med hypoglykæmi blev udelukket, fordi individet havde en blodglukosolip 3, 5 mmol/L ved () eller på grund af instrumenteringsproblemer (). Således blev i alt 33 episoder brugt i dataanalysen med mindst to episoder tilgængelige fra hvert emne. Hypoglykæmi blev nået 45 liter 32 minutter efter insulin blev administreret med blodglukose ved nadir på 2,4 liter 0,3 mmol/L. de målte variabler opsummeret for hvert tidspunkt er vist i tabel 1.

Metode Variabel Tid
Blodsukker 10.4 ± 3.8 2.4 ± 0.3 10.1 ± 3.3
MA RR (ms) 933 ± 157 845 ± 128 871 ± 159
QTcF (ms) 412 ± 19 412 ± 21 413 ± 22
QTcB (ms) 418 ± 24 425 ± 23 424 ± 26
T/R Ratio (−) 0.3 ± 0.14 0.2 ± 0.1 0.23 ± 0.11
SI RR (ms) 935 ± 160 836 ± 139 869 ± 161
QTcF (ms) 399 ± 27 433 ± 61 408 ± 35
QTcB (ms) 405 ± 32 447 ± 66 419 ± 40
T/R Ratio (−) 0.31 ± 0.13 0.2 ± 0.1 0.24 ± 0.1
tabel 1
blodglukose og EKG-variabler ved baseline (), ved blodglukose nadir () og 90 minutter efter blodglukose nadir (). Resultaterne er middelkr .

ved anvendelse af MA-metoden blev der observeret signifikant forlængelse af Kvtcb fra til (Kvtcb: 7(2);), men der blev ikke set nogen forlængelse af Kvtcf (Kvtcf: 1(2); ). Med Si-metoden forlænges både Kvtcb og Kvtcf betydeligt(Kvtcb: 42(6), Kvtcf: 35 (6);) (tabel 2). Puls og T / R-forhold faldt markant med både MA-og SI-metoderne (). Ændringerne i variabler fra til svarede til ændringen fra til (tabel 2). RR-interval og T / R-forhold forblev faldet for både MA-og SI-metoder (tabel 2).

Time
Method Variable
MA RR (ms)
QTcF (ms)
QTcB (ms)
T/R Ratio (−)
SI RR (ms)
QTcF (ms)
QTcB (ms)
T/R Ratio (−)
betydninger (sammenlignet med): Kurt, Kurt.
tabel 2
estimerede ændringer i EKG-variabler over tid med som referencepunkt. Estimater er baseret på en statistisk model, der passer til hver variabel.

der var en signifikant forskel mellem Si-og MA-metoderne (34 ms; ) (tabel 3, figur 3). Der var også en signifikant forskel mellem KFR og KFR (8 ms ) (tabel 3, figur 4). Der blev ikke fundet nogen signifikant forskel mellem HI og IASP på nogen af de målte EKG-variabler.

t-test (−)
forskel metode Middelkraner SD Middelkraner SD Middelkraner 95% CI P-værdi
Ktcb-Ktcf MA 6 ± 11 13 ± 10 7 <.001
hvis 6 ± 11 13 ± 11 8 <.001
SI-MA -13 ± 12 22 ± 51 35 <.001
TCF -13 ± 12 21 ± 50 34 <.001
tabel 3
forskelle ved og mellem de to metoder til måling af KVT (halvautomatisk hældning-intersect (SI) og manuel ANMÆRKNING (MA)) og pulskorrektion (Basett ‘s (Kvtcb) og Fridericia’ s (Kvtcf)).

4. Diskussion

MA-metoden viste en beskeden stigning i Kvtcb og ingen stigning i Kvtcf under hypoglykæmi, mens SI-metoden viste betydelig forlængelse af både Kvtcb og Kvtcf. Sammenligning af de to metoder viste direkte, at SI undervurderede KVT-intervallet ved baseline og overvurderede det ved hypoglykæmi sammenlignet med MA.

anvendelsen af SI-metoden til måling af slutningen af T-bølgen vides at være følsom over for ændringer i T-bølgeamplitude, skønt metoden oprindeligt var beregnet til tilfælde med delvis t-u-fusion . Især en flad T-bølge vil forårsage en overvurdering af KVT-intervallet med SI-metoden sammenlignet med MA-metoden (figur 2). Da der ikke findes nogen guldstandard for måling af KVT-intervallet, kan ingen af måleteknikkerne fra denne undersøgelse bedømmes mere korrekt end den anden. Uoverensstemmelsen mellem de to metoder illustrerer imidlertid, at sammenligning af undersøgelser af hypoglykæmi ved hjælp af forskellige KVT-målemetoder kan være problematisk. Det fremgår også af resultaterne, at SI-metoden producerer signifikant længere KVT-intervaller end MA-metoden, hvilket kunne indikere en højere sandsynlighed for falske positiver med SI-metoden. En tilgang, der kan eliminere bias forbundet med måling af KVT-intervallet, er at bruge alternative t-bølgemorfologivariabler. Reddy brugte hovedkomponentanalyse af T-bølgen og viste, at denne fremgangsmåde havde overlegen Reproducerbarhed end flere KVT-målemetoder. Alternative t-bølgemorfologiparametre kan derfor være bedre til at karakterisere ændringer i repolarisering under hypoglykæmi.

figur 2

målinger af T-bølgeforskydningen fra EKG-bly II ved hjælp af den semiautomatiske hældningsskæringsmetode (SI) og manuel annotation (MA)-metode. De to EKG ‘ er er fra (venstre side) og ved (højre side) i samme episode. Ved SI-metoden undervurderer slutningen af T-bølgen sammenlignet med MA-metoden. Med udfladningen af T-bølgen ved SI-metoden overvurderer slutningen af T-bølgen sammenlignet med MA-metoden.

figur 3

forskellen i løbet af en hypoglykæmi episode i KTC korrigeret ved Fridericias formel (Ktcf) for manuel annotation (MA) og hældning-intersect (SI) metoder. Data er middelkurs-SE estimeret ud fra den statistiske model.

figur 4

forskellen mellem Kvtc korrigeret ved Basett ‘ s (Kvtcb) og Fridericias (Kvtcf) formler. Dette interval måles ved hjælp af den manuelle annotationsmetode (ma). Data er middelkurs-SE estimeret ud fra den statistiske model.

et patologisk forlænget Kvtc-interval defineres normalt som >450 ms for mænd og > 470 ms for kvinder . I denne undersøgelse overskred den gennemsnitlige Kvtc ikke disse tærskler med nogen af metoderne. Dette kan indikere, at forlængelse af KTC ikke i sig selv kan forklare den mekanisme, der er impliceret i død-i-seng-syndromet.

forskellene mellem Htcb og Htcf i dette studie var større ved hypoglykæmi end ved baseline. Det er kendt, at Basett ‘ s formel har tendens til at overkorrigere KTC ved højere hjertefrekvenser . I denne undersøgelse observerede vi en signifikant stigning i hjertefrekvensen under hypoglykæmi, som kan have bidraget til en overkorrektion ved hjælp af Basetts formel sammenlignet med Fridericias formel. Lignende fund af forskellige resultater ved hjælp af de to korrektionsformler er rapporteret, selvom de i andre tilfælde giver lignende resultater .

en af de vigtigste begrænsninger i undersøgelsen er fraværet af en kontrolgruppe. Uden en kontrolgruppe er det mindre klart, om den observerede KVT-forlængelse er forårsaget af hypoglykæmi i sig selv. Faktisk kan insulin fungere som en forvirrende variabel, da det har vist sig at forårsage moderat forlængelse af KVT-intervallet . For at redegøre for effekten af insulin målte vi EKG-variablerne af interesse 15 minutter efter insulininjektion, hvor forsøgspersonerne stadig var normoglykæmiske. Vi forventede, at denne måling ville kvantificere effekten af hyperinsulinæmi alene. Resultaterne viser, at ændringen i EKG-variabler 15 minutter efter insulininjektion er sammenlignelig med ændringen ved hypoglykæmi. Dette kan indikere, at de observerede ændringer under hypoglykæmi muligvis ikke er forårsaget af hypoglykæmi i sig selv, men snarere af hyperinsulinæmi. Vi anerkender, at det lille antal emner i undersøgelsen begrænser dets generaliserbarhed til den generelle befolkning, skønt målinger på hvert emne blev gentaget for at reducere variation inden for emnet. Derudover kan brugen af kun en EKG-ledning til KVT-måling have indført en vis variation i målingerne, hvilket kunne have været afbødet ved brug af flere ledninger.

resultaterne af denne undersøgelse er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser af eksperimentelt induceret hypoglykæmi ved hjælp af MA-metoden, selvom nogle undersøgelser også rapporterer en forlængelse af Kvtc . Undersøgelser, der bruger SI-metoden, finder konsekvent signifikant forlænget KTC under hypoglykæmi . Vi fandt ingen forskel i de observerede variabler mellem HI og IASP, hvilket er i tråd med tidligere fund . Irland og kolleger sammenlignede si-og MA-metoderne og konkluderede, at SI-metoden var foretrukket frem for MA-metoden på grund af en lavere forskel mellem observatører på trods af en overvurdering af KVT-intervallet ved hypoglykæmi. Vi kan ikke udlede forskelle mellem observatører fra vores undersøgelse, men vores resultater bekræfter, at SI-metoden overvurderer KVT-intervallet under hypoglykæmi.

5. Konklusion

endegyldigt antyder vores resultater, at den metode, der anvendes til måling og pulskorrektion af KVT-intervallet under hypoglykæmi, kan have en signifikant indflydelse på den målte forlængelse af Kvtc. I de fleste tilfælde kan det være nødvendigt at foretage en vurdering af, om der er en risiko for, at der opstår en risiko for, at en person bliver syg, hvis han eller hun ikke er i stand til at bestemme, om han eller hun er i stand til at bestemme, om han eller hun er i stand til at bestemme, om han eller hun er i fare. Den type insulin, der inducerer hypoglykæmi, påvirker ikke KVT-forlængelsen. Denne undersøgelse nåede ikke patologiske værdier, hvilket antyder, at yderligere faktorer spiller en rolle i patogenesen af død-i-seng-syndromet.

anerkendelse

denne undersøgelse er finansieret af Novo Nordisk.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.