(-)-퀴닌산

5.4 길르앗 사이언스의 퀴닌산으로부터 오셀타미비르 포스페이트의 최초 확장성 합성

최고의 약물 후보자를 확인한 후,다음 목표는 멀티킬로그램 양으로 합성할 수 있는 확장성 경로를 찾는 것이다. 따라서 길르앗 사이언스에서 오셀타미비르의 실용적이고 새로운 스케일 업 합성 절차가 개발되었습니다(-)-퀴닉 산 110(반응식 5.20).110,111 비

반응식 5.20. 길르앗 사이언스에 의해(-)-퀴닌산으로부터 오셀타미비르 포스페이트의 최초 확장 가능한 합성110,112

화합물 110 에서 얻은 아세토 나이드 111 을 에탄올에서 나트륨 에톡 시드(촉매 양)로 먼저 처리하고 1:5 비율로 두 화합물 111 및 113 의 혼합물을 얻었다. 분별 결정화에 의해 이 혼합물로부터 원하는 화합물의 분리는 대규모로 어려웠다. 원하지 않는 메실레이트(112)는 본질적으로 결정질이므로,따라서 여과되고,원하는 메실레이트(114)는 여과액으로부터 단리되었다. 화합물 114 를 저온에서 염화 설 푸릴과 반응시켜 원하는 올레핀을 얻을 수 없었지만,각각의 염화물 117(10%-15%)과 함께 알켄(115 및 116 의 4:1 비율)의 혼합물을 얻었다. 여기서 메실레이트 116 을 피롤리디노 아놀로그(118)로 전환시키고,필요한 메실레이트 115 는 에틸 아세테이트/헥산에서의 재결정에 의해 간단히 분리되었다. 과염소산 매개 아세토 니드 115 의 트랜스 케톤 화 3-펜타 논은 케탈 119 를 주었고,이는 트리메틸 실릴 트리 플루오로-메탄 술포 네이트와 반응하면서 링 개구부에서 에테르 120 및 121 및 디올 122 를 10:1:1 비율로 주었다.

원하는 레지오선택성을 달성하기 위해,새로 제조된 반응 혼합물에 수성 나코 3 을-20 도에 첨가하였다. 이는 증류 또는 분별 결정화를 통해 120-122 를 분리하는 것이 매우 어려웠고,따라서 조 혼합물을 수성 에탄올에서 120-122 와 반응시켜 헥산으로 선택적으로 추출할 수 있는 에폭사이드 123 을 아무 문제 없이 얻었다. 이 에폭시 드 123 은 나노 3 과 수성 에탄올 및 여유 아지도 알콜 124 및 125(10:1 비율)와 반응시켰다. 조 아지도 알콜을 환원시킨 후,아지도 아민(127)을 아지 지드 나트륨으로 고리 개구부에 제공하는 아지 리딘(126)을 제조하기 위해 메 3 를 사용하여 환원 하였다. 말단에서 화합물 127 을 아세트산 무수물(슈텐-바우만)을 사용하여 아 실화시켜 고 결정질 중간체 인 128 을 얻었다. 따라서,오셀타미비르 포스페이트 염(129)은 아지 이드 기능을 수산화수소/니켈로 환원시킨 후 인산을 첨가하여 인산염을 깃털 바늘로서 침전시킴으로써 수득되었다. 이 합성 접근 방식은 반응식 5 에 설명되어 있습니다.20 은 전체 수율이 4.4%인 오셀 타미 비르 포스페이트의 킬로그램 수량을 개발하는 데 사용되는 표준 파일럿 플랜트에서 성공적으로 구현 된 12 단계로 구성되므로 진정으로 확장 가능한 경로로 간주 될 수 있습니다.

따라서 시아파 유도체 인 잘 판매되는 항 바이러스제는 인플루엔자,인플루엔자,조류 독감 등과 같은 바이러스 성 독감 질병을 치료하는 데 중요한 분자입니다. 시아 유도체의 라이브러리 창세기는 시아 분자는 인간의 신경 시스템에서 서로 다른 중요한 역할을하기 때문에뿐만 아니라 신경 질환을 치료하기 위해 더 많은 소설과 강력한 분자를 찾기 위해 진행 중 아직도있다. 따라서,그것은 다른 신경 장애를 치료하기 위해 미래에 분자 및 약물 화합물과 같은 약물을 개발할 수있는 큰 잠재력을 가지고 있습니다.

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