(-)- kininsyre

5.4 Første skalerbare syntese af oseltamivirphosphat fra (- ) – kininsyre af Gilead Sciences Inc

efter identifikation af den bedste lægemiddelkandidat er det næste mål at finde ud af den skalerbare rute til at syntetisere den i multikilogrammængder. Således blev en praktisk, ny og opskaleret synteseprocedure for oseltamivir udviklet hos Gilead Sciences Inc startende fra (-)-kininsyre 110 (Skema 5.20).110.111 b

ordning 5.20. Første skalerbare syntese af oseltamivirphosphat fra (-)-kininsyre af Gilead Sciences Inc.110,112

acetonid 111, opnået fra forbindelse 110, blev først behandlet med natriumetsilte (i katalytisk mængde) i ethanol og gav en blanding af to forbindelser 111 og 113 i forholdet 1:5. Adskillelse af den ønskede forbindelse fra denne blanding ved fraktioneret krystallisation var vanskelig i stor skala; derfor blev den resulterende blanding underkastet mesylation under anvendelse af MsCl/NEt3 i CH2Cl2 som opløsningsmiddel og gav respektive mesylater 112 og 114 (i samme 1:5 forhold). Da det uønskede mesylat 112 er krystallinsk af natur således filtreret fra, og det ønskede mesylat 114 blev isoleret fra filtraterne. Forbindelsen 114 blev omsat med svovlylchlorid i CH2Cl2 ved lav temperatur kunne ikke give det ønskede olefin, men der blev opnået en blanding af alkener (115 og 116 i 4:1-forhold) sammen med respektive chlorid 117 (i 10% -15%). Blandingen blev således behandlet med pyrrolidin i nærvær af (Ph3P)4PD, hvor mesylat 116 blev omdannet til pyrrolidinoanolog 118, som let var fri for reaktionsblandingen via ekstraktion med vandig H2SO4, og det krævede mesylat 115 blev isoleret simpelthen ved omkrystallisation i ethylacetat/geksan. Perchlorsyremedieret transketalisering af acetonid 115 med 3 – pentanon gav ketal 119, som ved ringåbning under reaktion med trimethylsilyl-trifluor-methansulfonat og BH3·Me2S-kompleks gav ethere 120 og 121 og diol 122 i et forhold på 10:1:1.

for at opnå den ønskede regioselektivitet blev vandig NaHCO3 tilsat til den frisk fremstillede reaktionsblanding at-20oC. Dette var meget vanskeligt at adskille 120-122 ved destillation eller fraktioneret krystallisation, således at den rå blanding blev omsat med KHCO3 i vandig ethanol for at give 123, der selektivt kan ekstraheres i sekskaner uden problemer. 123 blev omsat med NaN3 i vandig ethanol og gav asidoalkoholer 124 og 125 (i forholdet 10:1). De rå acidoalkoholer blev underkastet reduktion efterfulgt af cyklisering ved anvendelse af Me3P til fremstilling af Asiridin 126, som ved ringåbning med natriumacidid gav asidoamin 127. Ved slutforbindelsen blev 127 acyleret under anvendelse af eddikesyreanhydrid (Schotten-Baumann) for at give 128, et stærkt krystallinsk mellemprodukt. Oseltamivirphosphatsaltet 129 blev således opnået ved at reducere acidfunktionaliteten med H2/Ni efterfulgt af tilsætning af phosphorsyre, som udfældede phosphatsaltet som fjeragtige nåle. Denne syntetiske fremgangsmåde beskrevet i skema 5.20 består af tolv trin med succes implementeret i standard pilotanlæg, der anvendes til at udvikle kilogramængder oseltamivirphosphat med 4,4% samlet udbytte og kan således betragtes som en virkelig skalerbar rute.

derfor er de godt markedsførte antivirale lægemidler, der er sia-derivater, vigtige molekyler til behandling af virale influensasygdomme som f.eks. Bibliotekets genesis af sia-derivater er stadig under udvikling for at finde flere nye og potente molekyler til behandling af neurologiske sygdomme, fordi sia-molekyler spiller forskellige afgørende roller i neurosystem af mennesker. Derfor har det store potentialer at udvikle lægemiddellignende molekyler og lægemiddelforbindelser i fremtiden til behandling af forskellige neurologiske lidelser.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.