Kardioudveksling arkiv

Victor Montori tilbyder sin analyse af PRAMI-forsøget, der for nylig blev offentliggjort i Ny England Journal of Medicine.

undersøgelsen

i et patientblindt forsøg blev 465 patienter med STEMI og multivessel CAD randomiseret til at gennemgå infarkt-arterie-kun PCI eller yderligere PCI I ikke–infarkt arterier under den indledende procedure. Patienter med kardiogent shock, tidligere koronar bypass-podning, signifikant venstre hovedsygdom eller kronisk okkluderede arterier blev udelukket. Undersøgelsen blev stoppet tidligt (gennemsnitlig opfølgning, 23 måneder), da en signifikant lavere forekomst af det primære sammensatte endepunkt-hjertedød, MI eller ildfast angina — opstod i gruppen, der modtog den yderligere (ikke — infarkt–arterie) PCI sammenlignet med gruppen, der gennemgik infract-arterie-only PCI (fareforhold, 0,35; 95% CI, 0,21–0,58). Antallet af procedurerelaterede komplikationer var ens i de to grupper.

MONTORIS analyse

PRAMI har fået opmærksomhed for at vise, at hos patienter med STEMI og multivessel CAD reducerede stenting synderen og nonculprit læsioner (“forebyggende” PCI) risikoen for forsøgets primære sammensatte endepunkt sammenlignet med stenting kun synderen læsion. De fleste diskussioner af dette forsøg har fokuseret på dets resultater snarere end dets metoder. Det afgørende spørgsmål, der skal behandles: Hvad skal vores tillid til dette estimat af effekt være, i betragtning af at, som artiklen bemærker, “i januar 2013 blev resultaterne betragtet som afgørende af data-og sikkerhedsovervågningsudvalget, som anbefalede, at forsøget blev stoppet tidligt”?

som min studiegruppe har fundet, er det en sikker måde at overvurdere denne effekt på at stoppe forsøg tidligt på grund af en uventet stor behandlingseffekt, især når antallet af hændelser er lavt. Overvurderingen på grund af trunkering er lille efter 500 resultater, moderat for 200 til 500 og stor for <200 begivenheder. Vi har også fundet ud af, at stop af forsøg tidligt øger forsøgets chancer for at blive offentliggjort i et medicinsk tidsskrift i topklasse og for at modtage hurtig formidling og inkorporering i retningslinjer. Fortolkningsudfordringerne øges, når forsøget stoppes på baggrund af effekten af terapi på et sammensat slutpunkt: at stoppe tidligt garanterer en upræcis vurdering af effekten af terapi på de sjældne — og ofte vigtigere — resultater, der udgør det sammensatte slutpunkt.

PRAMI-forsøget illustrerer alle disse punkter. Først blev det stoppet, efter at kun 74 resultater var påløbet. For det andet, på trods af sin størrelse, blev retssagen offentliggjort i NEJM. For det tredje blev de sparsomme hændelser fordelt i komponenterne i det sammensatte endepunkt, der adskiller sig markant i deres frekvens — hjertedød (14 hændelser), ikke — dødelig MI (27 hændelser) og ildfast angina (42 hændelser) – og i deres betydning for patienter. Præcisionen af disse estimater og de ledsagende P-værdier er også ekstremt følsomme over for tilføjelsen af blot et par begivenheder. Hvor mange flere MIs skulle have fundet sted i den forebyggende PCI-arm for at gøre virkningerne på ikke-dødelig MI (P=0,009) nonsignficant? Tre. Kun tre.

man kan argumentere for, at vi ikke bør bekymre os for meget om disse små forsøg, da de senere kan samles i metaanalyser. Vores gruppe har vist, at en sådan øvelse er fyldt med problemer: forsøg, der er stoppet tidligt, har en tendens til at bære unødig vægt i metaanalyser på grund af effekten af publikationsforstyrrelse af negative forsøg. Derudover er forsøg, der tester det samme spørgsmål, forsinket på grund af antagelsen om, at det ikke længere er etisk, for eksempel at randomisere patienter til ikke at gennemgå forebyggende PCI. Som følge heraf får de forsøg, der stoppes tidligt, endnu mere vægt i metaanalyser.

Husk, at PRAMIS data-og sikkerhedsovervågningsudvalg fastslog, at det ikke længere var hensigtsmæssigt at fortsætte forsøget som planlagt. Så hvordan kan man nu retfærdiggøre yderligere bekræftende forsøg? Det er et falsk dilemma: Pligten til at beskytte mennesker i retssagen kan ikke overstige pligten til at beskytte den meget større befolkning, der kan blive udsat for en potentielt skadelig intervention, der er blevet understøttet af et oppustet skøn over effekten. De upræcise og potentielt overvurderede resultater af PRAMI skal testes. Det er muligt, etisk og nødvendigt — og det burde have vist sig som sådan for datasikkerhedsovervågningsrådet.

tilliden til estimaterne fra PRAMI bør tempereres i overensstemmelse hermed for at tage højde for de ovenfor beskrevne faktorer. Hvad skal forskerne have gjort for at forhindre dette tab i tillid til resultaterne af deres forsøg? De burde have besluttet ikke at indføre regler for effektivitetsstop. Hvis det ikke var muligt, skulle de have oprettet stopregler, der kun ville blive udløst, efter at et stort antal resultater er påløbet.

Deltag i diskussionen

er du enig i Dr. Montoris analyse af PRAMI-forsøget?

Klik her for en tidligere offentliggjort samtale med PRAMI ‘ s ledende efterforsker.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.