(-)-Quinic Acid

5.4(-)-quinic acidからのオセルタミビルリン酸の最初のスケーラブルな合成Gilead Sciences Inc

最良の薬物候補を同定した後、次の目標は、マルチキログラム量でそれを合成するためのスケーラブルなルートを見つけることです。 したがって、オセルタミビルの実用的で新しいスケールアップ合成手順は、(-)-キニン酸110(スキーム5.20)から始まるGilead Sciences Incで開発されました。110,111

5.20. Gilead Sciences Inc.による(-)-quinic acidからのオセルタミビルリン酸の最初のスケーラブルな合成110,112

化合物110から得られたアセトニド111は、最初にエタノール中のナトリウムエトキシド(触媒量)で処理され、二つの化合物111と113の混合物を1:5比で得た。 分画結晶化によるこの混合物からの所望の化合物の分離は、大規模には困難であった;したがって、得られた混合物を、溶媒としてC H2Cl2中のMscl/Net3を 望ましくないメシル酸塩1 1 2は本質的に結晶性であるので、このように濾過され、所望のメシル酸塩1 1 4が濾液から単離された。 化合物114は、低温でCh2Cl2中の塩化スルフリルと反応させ、所望のオレフィンを与えることができなかったが、アルケン(115および116の4:1比)とそれぞれの塩化物117(10%-15%)の混合物が得られた。 したがって、混合物を(Ph3P)4pdの存在下でピロリジンで処理し、メシル酸116をピロリジノアノログ118に変換し、h2SO4水溶液による抽出を介して反応混合物から容易に遊離し、必要なメシル酸115を酢酸エチル/ヘキサン中で再結晶するだけで単離した。 過塩素酸を介したアセトニド115の3-ペンタノンとのトランスケタール119を与え、トリメチルシリルトリフルオロ-メタンスルホン酸とBH3·Me2s錯体と反応しながら開環時にエーテル120と121とジオール122を10:1:1の比で与えた。<1 3 1 4><9 1 9 4>所望の位置選択性を達成するために、−2 0℃で新たに調製した反応混合物に水性Nahco3を添加した。 これは、蒸留または分別結晶化によって120-122を分離することは非常に困難であったため、粗混合物をエタノール水溶液中でKHCO3と反応させてエポキシド123を得、問題なくヘキサンに選択的に抽出することができる。 このエポキシド123は、水性エタノール中でNan3と反応させ、アジドアルコール124および125(10:1比で)を与えた。 粗アジドアルコールは、アジドナトリウムと開環時にアジドアミン127を与えたアジリジン126を生成するためにMe3Pを使用して環化に続いて還元に供 最後に、化合物1 2 7を無水酢酸(Schotten−Baumann)を用いてアシル化し、高度に結晶性の中間体1 2 8を得た。 したがって、オセルタミビルリン酸塩129は、羽針としてリン酸塩を沈殿させたリン酸の添加に続いてH2/Niでアジド機能性を低下させることによっ この合成手法はスキーム5に記載されている。20はキログラムの量の4.4%の全面的な収穫のoseltamivirの隣酸塩を開発するのに利用される標準的な試験植物で首尾よく実行される十二のステップから成り、偽りなく拡張可能なルートであるとこうして考えることができる。

したがって、sia誘導体であるよく市販されている抗ウイルス薬は、インフルエンザA、インフルエンザB、鳥インフルエンザなどのウイルス性インフ Sia誘導体のライブラリ起源は、sia分子が人間の神経系において異なる重要な役割を果たすため、神経疾患を治療するためのより新規で強力な分子 したがって、それは異なる神経障害を治療するために、将来的に分子や薬物化合物のような薬物を開発する大きな可能性を秘めています。

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