組換えエリスロポエチン

一般的な考慮事項

組換えヒトエリスロポエチン(rHuEPO)は、慢性腎臓病、癌またはHIV感染症の治療に起因する貧血の治療に使用されるエリスロポエチン刺激剤(ESA)である。 それらはまたある外科患者でperioperatively使用されます。 現在、エポエチンα(Epogen、Epogin、Eprex、Procrit)、エポエチンβ(NeoRecormon、Recormon)、エポエチンδ(Dynepo)、エポエチンΩ(Epomax)の三つの形態が市販されている。 Epoetin β(zeta)は、Silapo(Stada)およびRetacrit(Hospira)として市販されているepoetin alfaの二つのバイオシミラー型に使用される名称である(表7.2)。 さらに、darbopoietinは血清の半減期を拡張するためにglycoengineered五つのアミノ酸の変更が付いているepoetin αのhyperglycosylated突然変異体の形態です。 EMEAの販売認可を受けた最初のバイオシミラー rhuepoは、2 0 0 7年にBinocrit(epoetin α,Sandoz Gmbh,Austria)であり、これは、Eprex(Janssen−Cilag)のバイオシミラー形態として開発されJanssen-Cilag(登録商標)である。

表7.2. Somatropin(人間の成長ホルモン)のBiosimilar版のためのPharmacokinetic、薬力学および安全評価を支えるために行なわれる前臨床調査: 欧州医薬品庁(EMA)への提出)

製品 インビトロPD インビボ前臨床PK インビボ前臨床PD インビボ前臨床安全性 インビボ前臨床安全性 インビボ前臨床安全性 インビボ前臨床安全性 インビボ前臨床安全性 インビボ前臨床安全性 インビボ前臨床安全性 インビボ前臨床安全性 インビボ前臨床安全性
2006 Omnitrope Sandoz GmbH ジェノトロピン ラットにおける14日間の毒性試験の一環として評価 下垂体切除ラット10日間の体重増加アッセイ
ラット10日間の脛骨幅アッセイ
ラットで14日、SC
2006 Valtropin BioPartners GmbH Humatrope PKは、ウサギ(IV、SC)における28日および90日の毒性試験およびスタンドアロン試験の一環として評価されました Sprague Dawley下垂体切除ラット10日体重増加アッセイ ラットおよびマウスにおける28日および90日の組み合わせ
ラットおよびウサギにおける包括的な生殖毒性試験
マウス、モルモット、ウサギにおける安全性薬理学

PD、薬力学;PK、薬物動態学; 皮下、皮下;静脈内、静脈内;EU、欧州連合(EU)。

組換えヒトEPOaは、Asn24、Asn38、およびAsn83に三つのN結合グリコシル化部位とSer126に一つのO結合部位を含む165-アミノ酸単一ポリペプチド鎖である。 これらの部位は大きくグリコシル化されており、炭水化物含量は分子量の40%までを占めることができる。 炭水化物部分は、EPO受容体結合に直接関与しないが、血清半減期、したがってin vivo効力に大きく影響することができる。 rhuepoaは二つの構造の少ないループによって連結された四ヘリックス束構造を形成し,三元構造は二つのジスルフィド橋によって安定化される。

二十年の臨床使用にもかかわらず、rHuEPOのクリアランス経路は十分に理解されていません。 Desialylatedエリスロポエチンはレバー実質の細胞のasialoglycoproteinの受容器によって急速に取り除かれるために知られています;但し、肝臓の整理はそのままなrHuEPOsのための主要な整理のルートではないようで、オリゴ糖の90%以上は十分にsialylatedです。 骨髄のエリスロポエチンの受容器仲介された整理そして低下はまた顕著な役割を担うために仮定されました;しかし、異なった受容器の親和性のrHuEPOの変形の評価は薬剤の整理の受容器仲介された通風管の重要な役割を識別しませんでした。 よく確立されているのは、グリコシル化の改変が薬物クリアランスと受容体結合の両方に大きく影響を与える可能性があるということです。 一般に、グリコシル化の程度は薬物半減期と正の相関があるが、グリコシル化がEPO受容体への結合親和性を増加させるにつれて減少する。 グリカンの内容が増加すると同時に、そう余りにEPOの流体力学の直径をする。 シアル酸に負電荷が含まれていることを考えると、シアル酸含有量が増加するにつれて負の電界が成長し、これは受容体結合に悪影響を与えると考 Epoetinのhyperglycosylated突然変異体版であるdarbopoietinの場合には、増加された半減期は減少された受容器の結合を相殺し、より長い投薬間隔は治療上の使用と可能であるより多 これらの特性を考えると、グリコシル化の制御は、製品の品質を維持する上で非常に重要です。 rHuEPOaには35種類以上のN結合および6つのO結合オリゴ糖が含まれており、ロット間の一貫性を確保するための製造管理は、このクラスの薬物にとって 細胞株、製造および精製プロセスの違いを考えると、バイオシミラーは、イノベーター製品と比較してオリゴ糖含有量に有意な差が含まれる可能性が高い。 この理由のために、比較PKの早期評価は、細胞株の開発およびプロセスの微細化において早期に有用なツールを証明することができる。

rHuEPO患者にとってまれではあるが有意なリスクは中和ADAsの発症である。 中和の反エリスロポエチンの抗体を開発する患者は赤血球の注入を要求できる純粋な赤血球の無形成(PRCA)のために危険がある状態にあります。 一般に、ほとんどの症例は免疫抑制治療に応答するが、一部の症例では長期間の注入が必要である。

以前はまれであったが、1990年代初頭に抗体陽性PRCAを発症したrHuEPOを受けた患者が大幅に増加し、160例以上が2003年までに報告された。 これらの症例の大部分は、単一の生成物(Eprex,epoetin α,Johnson<2 5 2>Johnson,New Brunswick,NJ,USA)への製剤変化の導入に関連しているが、抗原性の増加のメカニズムは明確には同定されて 当初、製剤中のポリソルベート80(PS80)とヒト血清アルブミン(HSA)の交換は、免疫寛容を破るためにアジュバントの方法で作用することができる薬物を含んだPS80ミセルの形成につながっている可能性があると仮定された。 しかし、これは同様に処方されたエポエチンβ生成物と同様の問題をもたらさなかった。 第二の仮説は、コーティングされていないゴム栓から生成された浸出液がアジュバント効果を提供する可能性があり、そのような浸出液は、マウスのオボアルブミンに対する抗原性を増加させることが示されていることが提起されている。 ほとんどのPRCA患者が皮下注射によって薬物を受けていたので、投与経路も要因を果たしている可能性があり、タンパク質治療に対する免疫寛容の破

Epogenは、UV円二色性およびトリプトファン蛍光発光分光法によって立体配座の完全性を監視することができる四らせん束構造を形成する。 比較分析では、EpogenおよびEprexは三元構造の違いについて評価されました。 バルクおよび精製されたEpogenは同様の局所トリプトファン環境を有することが示されたが、Eprexは有意な偏差を示し、より多くの移動の自由を示唆した。 さらに、温度応力(0-100℃)による熱展開は、Epogenによる二次構造のほぼ完全な可逆性を可能にしたが、Eprexによる部分的な可逆性のみを可能にした。 これは、構造変化が二つの類似した薬物の間に存在する可能性があることを示していますが、これらの変化が安全性、有効性、または免疫原性にどのように影響するかについては現在ほとんど理解されておらず、比較可能性を確立するために広範なin vivo試験が必要である。 RHuEPOの場合、抗体を介したPRCAのリスクは、前臨床モデルの有用性が低く、まれなイベントを検出するための小規模な臨床試験の限られた能力、したがって、広範な市販後のサーベイランスの必要性を考えると、予測するための特定の課題になります。

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