実験室で栽培されたミニ肺は本物を模倣します-covid感染に至るまで

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画像:単一の肺幹細胞は、細胞の数千を生成し、人間の肺の呼吸組織に似た気泡のような構造を生成するために自分自身をコピーしました。 これらはその細胞です。.. 詳細を見る

クレジット:Arvind Konkimalla/Tata lab,Duke University

ダラム(ノースカロライナ州 –デューク大学の研究者チームは、コロナウイルス感染と深刻な肺損傷が起こる肺の小さな気嚢を模倣する実験室で成長した生きた肺モデルを開発し この進歩により、SARS-CoV-2コロナウイルスと肺細胞の間の戦いを最高の分子スケールで見ることができました。

このウイルスは、肺胞として知られる繊細な風船のような気嚢に損傷を与え、covid-19患者の主要な死因である肺炎および急性呼吸窮迫を引き起こ しかし、科学者たちは、人間の肺組織を模倣する実験モデルの欠如によって、Covid-19研究で妨げられています。

さて、デュークの細胞生物学者プルショタマ・ラオ・タタ率いるチームは、「肺オルガノイド」を使ったモデルを開発した。 オルガノイドは、sars-CoV-2が攻撃する肺の最も深い部分を修復する幹細胞である肺胞上皮2型細胞(At2S)から増殖される。

デュークの以前の研究では、小さな皿に分離されたAT2細胞の1つだけが増殖して、肺胞のように見えるバルーンのようなオルガノイドに自分自身を組み立て、何百万もの細胞を産生することが示されていた。 しかし、細胞を増殖させた”スープ”には、牛の血清などの複雑な成分が含まれていましたが、完全には定義されていませんでした。

Tataのグループは、化学的に純粋な因子の多くの組み合わせを予測してテストするという大きな課題に取り組み、Dukeの共有コンピューティングクラスターとの緊密な協力を必要とする問題でした。

結果は、ヘルパー細胞のない純粋なヒトオルガノイドです。 小さな井戸で栽培されたミニ肺は、何百もの実験を同時に実行して新薬候補をスクリーニングしたり、感染に応答して肺細胞によって産生される自己防

「これは、SARS-CoV-2だけでなく、インフルエンザを含むこれらの細胞を標的とする任意の呼吸器ウイルスを研究することを可能にする汎用性の高いモデ ミニ肺の発達とコロナウイルス感染症の初期の実験を記述した論文が早いオンラインOctに登場しました。 ジャーナル細胞幹細胞で21。

ミニ肺を用いてSARS-CoV-2感染を研究するにあたり、TataのチームはDukeおよびノースカロライナ大学チャペルヒル校のウイルス学の同僚と協力した。 これらの致命的なウイルスを安全に処理するために、研究者はDukeとUNC-CHの最先端のbiosafetyレベル3施設を利用して肺オルガノイドに感染させました。 研究者らは、感染後に肺細胞によって産生される遺伝子活性および化学シグナルを観察した。

「精製された培養物を持たない細胞を使用していたため、これはこの分野にとって大きな画期的なことです」と、UNCおよびworld authority on coronavirusesの疫学、微生物学、免疫学の著名な教授である論文の共著者であるRalph Baric氏は述べています。 デュークのミニ肺は、発見を混乱させる可能性のある支持細胞を持たない100パーセントのヒトである。 「これは、純粋な形で培養中のAT2細胞を精製して成長させる方法を理解するための非常にエレガントな作業です」とBaric氏は述べています。

Baricの研究室は、Covid-19ウイルスの遺伝コードの任意のヌクレオチドを自由に変更することができるので、ミニ肺のどこに行ったのかを明らかにする輝

ウイルスに感染すると、オルガノイドはインターフェロンによって媒介される炎症反応を開始することが示された。 研究者はまた、肺がウイルスに応答して起動する免疫分子のサイトカインストームを目撃しています。

「免疫細胞が大量に流入したためにサイトカインストームが起こったと考えられていたが、肺幹細胞自体でも起こっていることがわかる」とTata氏は述

タタの研究室は、Covid-19患者のサンプルが示しているように、細胞がインターフェロンを産生し、自己破壊的な細胞死を経験したことを発見しました。 細胞がウイルスより先に進むのに苦労したので、細胞の自殺のシグナルは、感染していない隣接する肺細胞でも誘発されることがありました。 研究者らはまた、ミニ肺と6人の重度のCovid-19患者のサンプルとの間の遺伝子活性パターンを比較し、「顕著な類似性」と一致することを見出した。「

「検死からこれを見ることができたのは今までだ」とタタは言った。 “今、私たちはこの致命的なウイルスと戦うために細胞を活性化する方法を見つけ出す方法を持っています。”

別の一連の実験では、感染前に低用量のインターフェロンで治療したミニ肺はウイルスのコピーを遅らせることができました。 しかし、感染前にインターフェロン活性を抑制すると、ウイルス複製が増加した。

Dukeの再生医療イニシアチブ、Regeneration Nextの一員であるTata氏は、彼の研究室は2019年半ばにミニ肺の成長に取り組んでおり、コロナウイルスのパンデミックが出現したのと同じように作業モデルを達成していると述べた。 彼は、彼のグループは、細胞ベースの治療のためにこれらの細胞を使用し、最終的には移植のための完全な肺を成長させようとするために、学術および業界のパートナーの両方と協力すると述べました。

Baricは、彼の研究室がおそらくミニ肺を使用して、ウイルスの支配的なバージョンとなったD614Gと呼ばれるsars-CoV-2の新しい株をよりよく理解する イタリアで出現したこの株は、それがさらに感染性作り、明らかに肺細胞上のACE2受容体を認識する際に、より効率的であるスパイクタンパク質を

本研究は、米国国立衛生研究所のチャン-ザッカーバーグ財団(UC6-AI058607、AI132178、AI149644、R00HL127181、R01HL146557、R01HL153375、R21GM1311279、F30HL143911、R21GM1311279)の支援を受けて行われた。DK0 6 5 9 8 8)、Duke University And united therapeutics corporation.

引用:”ヒト肺肺胞は、SARS-Cov-2媒介インターフェロン応答および肺細胞機能不全に対する洞察を提供する”桂宏明*、Vishwaraj Sontake*、Aleksandra Tata*、小林義彦*、Caitlin E.Edwards*、Brook E. ヒートン、アーヴィンド-コンキマラ、朝倉孝徳、三上悠、イーサン-J-フリッチ、パティ-J-リー、ニコラス-S-ヒートン、リチャード-C-ブーシェ、スコット-H-ランデル、ラルフ-S-バリック、プルショタマ-ラオ-タタ。*は共同最初の著者を示します。 細胞幹細胞、初期のオンラインOct。 21, 2020. 土井:10.1016/j.stem.2020.10.005

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