低血糖時のQT測定と心拍数補正:バイアスはありますか?

要約

はじめに。 いくつかの研究は、低血糖がQT間隔の延長を引き起こすことを示している。 本研究の目的は、qt測定方法論、心拍数補正、および低血糖中のインスリンタイプの効果を調査することでした。 メソッド。 1型糖尿病を有する十人の成人被験者は、クロスオーバーデザインで二つのインスリンタイプの静脈内注射によって誘導される低血糖を有していた。 QT測定は、傾き−交差(SI)および手動注釈(M A)法を用いて行った。 心拍数補正は、Bazett(Qtcb)およびFridericia(QTCF)式を使用して行った。 結果。 SI法は、QTcB(42(6)ms;)とQTcF(35(6)ms;)の低血糖で有意な延長を示した。 MA法は、QTcB(7(2)ms、)の低血糖で延長を示したが、QTcFではなかった。 インスリンの種類間の心電図変数に差は認められなかった。 議論。 QT間隔を測定する方法は、低血糖中のQTの延長に重大な影響を及ぼす。 心拍数の訂正はまたインシュリンのタイプが重要ではない間、hypoglycemiaの間にQTに影響を与えるかもしれません。 本研究におけるQtcの延長は病理学的値に達しなかったが,qtc延長は病床での死亡症候群を完全に説明することができないことを示唆した。

1. はじめに

1990年代にヒトインスリンが導入されたことにより、I型糖尿病の若者の夜間突然死の数が増加しました。 糖尿病のこの特定のタイプの死は”ベッドの死者”シンドロームと名づけられ、死がhypoglycemiaによって引き起こされたと仮定されました。 死亡の背後にある病態生理学的メカニズムは、状況証拠が致命的な心臓不整脈の症例であることを示唆しているが、まだ理解されていない。 提案された低血糖の不整脈前効果は、交感神経副腎活性化および低カリウム血症によって媒介されると考えられている。

インスリン誘発性低血糖は、健常者と糖尿病患者の両方で心臓細胞の再分極に影響することが報告されています。 変更された再分極は、平坦化されたT波および延長された心拍数補正QT間隔(QTc)として心電図(ECG)上で顕著である。 延長されたQTcは突然の心臓死の高められた危険と関連付けられ、qtcはこうしてhypoglycemiaのproarrhythmic効果の調査で調査される第一次変数でした。 クランプされた低血糖中のQTc延長の程度は、5msから60msの範囲であり、1つの研究では156msの延長が報告されている。 したがって、いくつかの研究では、QTcの延長は重要ではないと見られ、他の研究では有意で潜在的に危険な延長が示されている。 我々は、qt間隔とQT間隔を補正する心拍数を測定する際の方法論の違いは、部分的にQTcの報告された延長の間の不一致を説明することができると仮定 Bazettの心拍数補正式は、狭い範囲外の心拍数でのQTcの過補正と過少補正の両方に関連していることが知られています。 それにもかかわらず、Bazettの式は、低血糖中のQTcを調査する際に最も頻繁に使用される心拍数補正です。 例えば、しばしば使用される接線法は、低血糖中に見られるT波の平坦化により敏感であるため、t波オフセットを測定する際の方法論はQT間隔にも影 さらに、現代のインスリン類似体は、ヒトインスリンとはQTcに異なる効果を有する可能性があるが、これは以前にはそうではないことが示されてい

“ベッドで死んだ”症候群と低血糖時のQTcの潜在的な延長は、多くの患者と医師にとって依然として懸念されています。 これらの悲劇的な死を避けるためには、現象の理解を深める必要があります。 低血糖の間の延長されたQTの高められた危険の患者が識別できれば選択的なベータ遮断薬が治療上の役割があるかもしれないことが提案されま しかし、予防的治療を検討する前に、低血糖が実際にQTcの有意な延長を引き起こすかどうかを明らかにし、文献で報告された結果の間で矛盾を引き起こ したがって、本研究では、低血糖中のQTcを測定する際の測定技術、心拍数補正、およびインスリンの種類に関連する潜在的なバイアスを調査します。

2. メソッド

2.1. 被験者

研究人口は10人の被験者(男性6人、女性4人、年齢)で構成されていました: 32±9年)1型糖尿病(C-ペプチドネガティブ)。 被験者はHba1C<10%、糖尿病の持続時間は15±10年であり、神経障害の徴候はなかった。 各科目は、少なくとも1ヶ月で区切られた二つの週末に研究されました。 各週末には、土曜日の午前2時と午後10時に低血糖が誘発されました。 被験者を無作為化して、インスリンアスパルト(Iasp)(Novorapid,Novo Nordisk A/S,Denmark)またはヒトインスリン(H I)(Actrapid,Novo Nordisk A/S,Denmark)のいずれかをクロスオーバーデザインで最初の週末に使こんにちこんを使用したので、他のタイプのインスリンを次の週末に使用した。(I)被験者は無作為化された。)。(I)被験者は、こんにちは、インスリンの使用を行った。 すべての被験者から書面によるインフォームドコンセントが得られ、研究プロトコルは地域倫理委員会によって承認された。

2.2. 手順

インスリンおよびグルコースの投与のためにカテーテル(Venflon,Viggo AB,Sweden)を前肘静脈に挿入した。 低血糖は、血液に直接注入されたインスリン(0.1U/kg体重)の単一のボーラスによって誘導された。 血中グルコースを、Hemocue分析装置(Hemocue A B,Angelholm,Sweden)によって測定した。 血糖値の測定は、インスリン注射の30分前および注射後少なくとも5分ごとに行われた。 血中グルコース<2.5mmol/Lに達したとき、静脈内グルコース(10%)を投与して血中グルコースを回復させた。

2.3. ECG測定値<7 2 5 5><6 4 5 3>ECGは、使い捨てのa g/Agcl電極(Blue Sensor L,Ambu A/S,Denmark)により、鉛IIから記録した。 ECGは、データ収集システム(Portilab1 6+2、Twente Medical Systems International、Holland)により、1 2ビット分解能で4 0 0H Zでサンプリングされた。

60秒のECGのエポックは、インスリン注射の30分前()、インスリン注射の10分前()、インスリン注射の15分後()、血糖天底()、および血糖天底()の90分後()に分析された(図1)。 Q t間隔は,手動注釈(M a)と半自動”傾斜交差”(S i)法の両方を用いて各エポックから測定した。

フィギュア1

研究の概略設計。 ECG(*)の測定は、インスリン注射(、、および)の前、インスリン注射()の1 5分後、血糖値天底()で、および血糖値天底()の9 0分後のベースライン間隔で3回行われる。

M A測定は、試験設計およびECGを除く他のすべての情報を盲検化された独立したQ T専門家(Spacelabs H Ealthcare、Washington、USA)によって実施された。 各エポックは人工物のために手動で見直され、代表的なビートが得られた。 代表ビート生成に含めるアーティファクトが最小限のエポックの領域を選択することにより、代表ビートの歪みを最小限に抑えました。 代表的なビートQ t間隔から,Qrs複合体の最初の高周波偏向からT波のオフセットまで測定した。 代表的な拍動のために選択されたQRS複合体の平均RR間隔を使用して、心拍数補正を提供した。 さらに,等電線に対するRピークとTピーク振幅を測定した。 すべての測定は、電子キャリパーを使用して手動で行われ、心臓専門医によってレビューされた。

SI測定は、MatLabで開発されたカスタム解析ソフトウェア(バージョン7.8.0.347、Mathworks,Inc.)を使用して実施しました。、ネイティック、マサチューセッツ州、米国)。 エポックの平均PQRST複合体を表すテンプレートは、最小限の成果物を持つ手動で選択された領域を使用して生成されました。 各テンプレートのT波の終わりは、”slope intersect”法を使用して自動的に決定されました。 さらに,等電線に対するRピークとTピーク振幅も測定した。 すべてのテンプレートと関連する基準点は、対応する血糖値と被験者の臨床データに盲目の観察者によってランダムな順序で画面上で手動でレビューさ アーチファクトが信頼性の高い測定を排除したが、測定の主観性を低下させるためにQT間隔の調整が行われなかった場合、テンプレートは拒否された。 各セグメントにおける中央値RR間隔を、qt間隔を補正する心拍数に使用した。 M a法とS I法の両方において,QT間隔はBazettの式(Qtcb)とFridericiaの式(Qtcf)によって補正された。 T波の平坦度の尺度として、TピークとRピークの振幅比(T/R比)を計算した。

2.4. データ分析

で測定し、統計分析の量を減らすために平均化してまとめて呼び出しました。 線形混合効果モデルを使用して、ECG変数の変化を分析した。 時間レベル、、、)、処理レベルIasp,こんにちは)することとなった固定効果モデルと時間に交互作用。 被験者は切片に対するランダム効果としてモデルに含まれた。 週末は被験者内のランダムな効果として、エピソードは週末内のランダムな効果として含まれていました。 各ECG変数のための別々のモデルを、制限された最尤を使用して適合させた。 適合モデルの分散分析を使用して、変数の有意な変化を検定しました。 統計的有意性を示す変数を用いて、異なる因子水準間の有意差を検定するためにDunnettの事後検定を使用した。 値<。05は重要であると考えられた。 統計モデルからの結果は、平均(S E)として報告され、他のすべての結果は、平均±SDとして報告される。 統計解析はRバージョン2.9.1で実行されました。

3. 結果

記録された低血糖のエピソードのうち、被験者が3.5mmol/L以下の血糖値を有していたため()、または計装の問題()のために除外された(17.5%)。 したがって、合計33のエピソードがデータ分析に使用され、各被験者から利用可能な二つのエピソードの最小値が使用されました。 低血糖は、インスリンを2.4±0.3mmol/Lの天底で血糖とともに投与した45±32分後に達した。

メソッド 変数 時間
血糖値 10.4 ± 3.8 2.4 ± 0.3 10.1 ± 3.3
MA RR (ms) 933 ± 157 845 ± 128 871 ± 159
QTcF (ms) 412 ± 19 412 ± 21 413 ± 22
QTcB (ms) 418 ± 24 425 ± 23 424 ± 26
T/R Ratio (−) 0.3 ± 0.14 0.2 ± 0.1 0.23 ± 0.11
SI RR (ms) 935 ± 160 836 ± 139 869 ± 161
QTcF (ms) 399 ± 27 433 ± 61 408 ± 35
QTcB (ms) 405 ± 32 447 ± 66 419 ± 40
T/R Ratio (−) 0.31 ± 0.13 0.2 ± 0.1 0.24 ± 0.1
表1
ベースライン()、血糖天底()、および血糖天底()の90分後の血糖値およびECG変数。 結果は平均±SDである。

MA法を使用して、toからのQTcBの有意な延長が観察された(Δ Qtcb:7(2);)が、QTcFの延長は見られなかった(Δ Qtcf:1(2);)。 SI法では、QTcBおよびQTcFの両方が有意に延長された(Δ Qtcb:42(6);、Δ Qtcf:35(6);)(表2)。 心拍数とT/R比はM a法とS I法の両方で有意に減少した()。 Toからの変数の変更は、toからの変更に似ていました(表2)。 A t、QtcbおよびQtcfはレベルに戻ったが、RR間隔およびT/R比は、M AおよびSIの両方の方法で減少したままであった(表2)。

Time
Method Variable
MA RR (ms)
QTcF (ms)
QTcB (ms)
T/R Ratio (−)
SI RR (ms)
QTcF (ms)
QTcB (ms)
T/R Ratio (−)
有意性(と比較して):σ、σ。
表2
基準点としての経時的な心電図変数の推定変化。 推定値は、各変数に適合する統計モデルに基づいています。

SI法とMA法によって測定されたΔ Qtcf(34ms;)の間に有意な差があった(表3、図3)。 Δ QtcbとΔ Qtcfとの間の差もまた有意であった(8m s;)(表3、図4)。 有意差はありませんこんにちはとIaspたず、測定した心電図の変数.

t検定(−)
方法 平均±SD 平均±SD 平均95%CI P値
QTcB-QTcF MA 6 ± 11 13 ± 10 7 <.001
もし 6 ± 11 13 ± 11 8 <.001
SI-MA QTcB -13 ± 12 22 ± 51 35 <.001
QTcF -13 ± 12 21 ± 50 34 <.001
表3
QT測定(半自動スロープ交差(SI)および手動注釈(MA))および心拍数補正(Bazett(QTcB)およびFridericia(QTcF))の二つの方法におけるおよび間の違い。

4. 考察

MA法はqtcbの緩やかな増加を示し、低血糖中のQTcFの増加はなかったが、SI法はQTcBとQTcFの両方のかなりの延長を示した。 二つの方法を直接比較すると、SIはベースラインでQT間隔を過小評価し、MAと比較して低血糖でそれを過大評価することが示された。

T波の端を測定するためのSI法の使用は、t波の振幅の変化に敏感であることが知られていますが、この方法はもともと部分的なT-U融合の場合を 特に、平坦化されたT波は、MA法と比較した場合、SI法でQT間隔の過大評価を引き起こします(図2)。 QT間隔を測定する金本位制は存在しないので、この研究からの測定技術のいずれも、他のものよりも正確に判断することはできない。 しかし、二つの方法の間の不一致は、異なるQT測定方法を用いた低血糖の研究を比較することが問題である可能性があることを示しています。 また,SI法はM a法よりも有意に長いQ t間隔を生成することが明らかであり,si法では偽陽性の確率が高いことを示すことができた。 QT間隔の測定に関連するバイアスを排除することができるアプローチは、代替のT波形態変数を使用することである。 XueとReddyはt波の主成分分析を用い,このアプローチがいくつかのQT測定法よりも優れた再現性を有することを示した。 したがって,代替T波形態パラメータは低血糖中の再分極の変化を特徴付けるのに優れている可能性がある。

フィギュア2

半自動スロープ交差法(S i)および手動アノテーション(M a)法を用いて,ECGリードIIからのT波オフセットの測定を行った。 二つのEcgは、同じエピソードで(左側)と(右側)からです。 SI法ではM A法と比較してT波の終わりを過小評価した。 SI法でのT波の平坦化により,MA法と比較してT波の端部を過大評価した。

フィギュア3

QTcにおける低血糖エピソードの経過にわたる差は、手動注釈(MA)および勾配交差(SI)法のためのFridericiaの式(QTcF)によって補正された。 データは、統計モデルから推定された平均±SEである。

フィギュア4

Bazettの(QTcB)とFridericiaの(QTcF)式によって補正されたQTcの違い。 QT間隔は、手動注釈(MA)法を使用して測定されます。 データは、統計モデルから推定された平均±SEである。

病理学的に延長されたQTc間隔は、通常、男性では>450ms、女性では>470msと定義される。 本研究では、平均QTcはいずれの方法でもこれらの閾値を超えなかった。 これは、QTcの延長自体がデッドインベッド症候群に関与するメカニズムを説明することはできないことを示している可能性がある。

本研究におけるQTcBとQTcFの差は、低血糖時の方がベースライン時よりも大きかった。 Bazettの式は、より高い心拍数でQTcを過度に補正する傾向があることが知られている。 本研究では、低血糖中の心拍数の有意な増加を観察し、これはFridericiaの式と比較してBazettの式による過剰矯正に寄与している可能性があります。 二つの補正式を用いた異なる結果の同様の所見が報告されているが、他のケースでは同様の結果が得られる。

この研究の主な制限の1つは、対照群が存在しないことである。 対照群がなければ、観察されたQT延長が低血糖自体によって引き起こされるかどうかはあまり明らかではない。 確かに、インスリンは、中等度のQT間隔延長を引き起こすことが示されているので、交絡変数として作用する可能性がある。 インスリンの効果を説明するために、我々は被験者がまだ正常血糖であったインスリン注射後15分関心のECG変数を測定した。 我々は、この測定は、単独で高インスリン血症の効果を定量化することを期待しました。 結果は、インスリン注射15分後のECG変数の変化が低血糖での変化に匹敵することを示している。 これは,低血糖の間に観察された変化が低血糖自体によって引き起こされるのではなく,むしろ高インスリン血症によって引き起こされることを示している可能性がある。 我々は、研究における被験者の数が少ないことは、各被験者の測定が被験者内変動を減少させるために繰り返されたが、一般集団にその一般化可能性を さらに、QT測定のための1つのECGリードのみの使用は、いくつかのリードの使用によって軽減された可能性のある測定にいくらかの変化を導入してい

この研究の結果は、MA法を用いた実験的に誘発された低血糖の以前の研究と一致していますが、いくつかの研究ではQTc延長も報告されています。 SI法を用いた研究では、低血糖中にQTcが有意に延長されていることが一貫して見出されている。 この観測変数とこんにちはとIaspるとともに前回調査結果です。 今回、Irelandたちは、SI法とMA法を比較し、低血糖時のQT間隔の過大評価にもかかわらず、観察者間差が低いため、SI法がMA法よりも好ましいと結論づけた。 観察者間の違いを推測することはできないが,SI法は低血糖中のQT間隔を過大評価することを確認した。

5. 結論

結論として、我々の結果は、低血糖中のQT間隔を測定し、心拍数を補正するために使用される方法論は、QTcの測定された延長に重大な影響を与える可 SI法は低血糖時のMA法と比較してQT間隔を過大評価し、Bazettの式はFridericiaの式と比較してQTcを過大評価します。 低血糖を誘導するためのインスリンのタイプは、QT延長に影響しない。 本研究におけるQtcの延長は病理学的値に達しなかったので,追加の因子がデッドインベッド症候群の病因に役割を果たすことを示唆した。

謝辞

この研究はNovo Nordiskによって資金提供されています。

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