ヒト肥満におけるレチノール結合タンパク質4

議論

マウスにおける以前の研究では、RBP4は脂肪組織のグルコース取り込みによって産生が緊密に調節されているアディポカインであることが示唆された。 実験の初期セットでは、我々はRBP4遺伝子発現は、ヒト脂肪組織由来の間血管細胞ではほとんど検出されなかったことを観察した。 単離された成熟したヒト脂肪細胞は、高いRBP4mRNAレベルを特色にした。 実際、我々は脂肪形成中に培養培地へのRBP4分泌の安定した増加を検出した。 注目すべきことに、脂肪細胞differention中のRBP4分泌の増加は、RBP4遺伝子発現の増加よりもはるかに小さい。 考えられる説明は、12日目に分化する脂肪細胞は、その分泌能力において脂肪組織からの成熟した単離された脂肪細胞と等しくないということである。 この概念は、培養皿への付着および脂肪細胞の分化における複数の小さな脂質滴の蓄積などの重要な表現型の違いによって支持されている。 それにもかかわらず、我々の調査結果は、ヒトadipokineとしてRBP4を示唆し、げっ歯類脂肪細胞(6,7)における以前の報告を確認します。

閉経後の女性における脂肪組織RBP4の発現と血清RBP4レベルとの間には関係が見られなかったため、脂肪組織は動物よりもヒトにおけるrbp4の循環に重要ではない可能性がある。 しかし、げっ歯類でさえ、全身性のRBP4のわずか20%が脂肪細胞によって産生され、rbp4遺伝子発現は、げっ歯類におけるRBP4の主要な供給源である肝臓(7) したがって、インスリン抵抗性被験者または2型糖尿病(2-5)を有する被験者における全身RBP4濃度の増加は、脂肪組織におけるRBP4産生の増加によっ

動物実験では、脂肪組織におけるGLUT4発現/グルコース取り込みとRBP4発現との間に緊密な相互関係が示唆された。 我々は、人間の関係を評価するためにいくつかの戦略を適用した。 まず、我々は、GLUT4の脂肪細胞発現が肥満(8,9)で減少するように、脂肪性の増加に伴って脂肪RBP4発現の増加と循環RBP4濃度の増加を観察することを期待し しかし、RBP4mRNAは肥満のpostmenopausal女性のsubcutaneous腹部の脂肪組織でdownregulated、rbp4集中を循環させることは正常な重量、太りすぎ、および肥満のグループで類似していました。 この変化は、脂肪RBP4発現のわずかな減少とRBP4血清レベルの有意な変化に関連付けられていたが、五パーセントの体重減少は、20%(11)ホーマ指数を改善した。 対照的に、より高いRBP4血清レベルは、最近太りすぎと肥満の被験者(2,3)で報告されました。 異なるポリクローナル抗体の使用とタンパク質検出のための異なる方法(私たちの研究ではELISA、他の報告ではELISAまたはウェスタンブロッティング)のほかに、私たちの研究集団は対照群の年齢、性別組成、および空腹時インスリンのレベルに関してより均質であることを認識しなければならない。

第二に、脂肪組織におけるRBP4発現とGLUT4発現は、マウスで逆相関していた(2)。 動物およびヒトにおける以前の研究(8,9)と同様に、我々はまた、脂肪組織GLUT4発現が太りすぎの被験者で減少し、さらに肥満の被験者で減少したことを 我々は、脂肪GLUT4とRBP4発現の間に逆相関を見つけることが期待された。 しかし、我々は、他の交絡変数(例えば、BMI)の完全に独立していたRBP4とGLUT4発現の間に堅牢な正の相関を発見しました。 これらの知見は、ヒトRBP4の調節における脂肪グルコース取り込み/GLUT4の役割を示唆しているが、深遠な違いは、げっ歯類とヒトの間に存在する。

第三に、我々は直接マイクロ透析技術を用いて脂肪組織グルコース代謝を評価しました。 脂肪組織中の間質グルコース濃度は、全身グルコース濃度、組織血流、および脂肪組織グルコース取り込みによって影響される。 脂肪組織のグルコース取り込みの障害は、静脈グルコース濃度(と比較して間質の不均衡な増加を引き起こす6)。 したがって、我々は、微小透析技術によって決定されるように、低または高基礎絶食間質グルコース濃度と等しいサイズのグループに患者を層別化した。 エタノール希釈技術(16)を用いて推定された組織血流は、グループ間で異ならなかった。 さらに、静脈グルコース濃度は、経口耐糖能試験を通じて両方のグループで類似していた。 したがって、微小透析グルコースの違いは、おそらくグルコース供給ではなく、細胞グルコース取り込みの違いに関連しています。 被験者間の脂肪細胞グルコース取り込みの違いの分子起源を説明することはできない。 しかし、マウスで実証されているように、脂肪細胞のグルコース取り込みの減少がRBP4発現を増加させるメカニズムである場合、間質性グルコース濃度が高い個体では過剰なrbp4レベルを観察することが期待される。 いずれにしても、脂肪組織および血清RBP4濃度におけるRBP4発現は、より高いおよびより低い間質性グルコースレベルを有する群で類似していた。 一緒に、我々の調査結果は、脂肪グルコース取り込みは、脂肪RBP4発現またはヒトにおける循環RBP4レベルの調節に支配的な役割を持っているという考

私たちのデータの重要な制限は、提示されたすべての研究で皮下脂肪細胞/脂肪組織のみを調査したことです。 我々は、RBP4発現および分泌の調節における異なる脂肪組織デポ(例えば、皮下対内臓デポ)の間に差が存在することを現時点で排除することはできません。 この問題は、将来的に調査する必要があります。

RBP4はマウスとヒトで差動的に調節されているかもしれないが、RBP4は同様の生理学的応答を誘発する可能性がある。 マウスにおけるRBP4の遺伝的および薬理学的操作は、一貫した代謝変化(につながった2)。 RBP4は、インスリン受容体基質のリン酸化を減少させることにより、少なくとも部分的に骨格筋におけるインスリンシグナル伝達を障害した1。 さらに、rbp4は、in vitroで肝細胞癌細胞からのグルコース出力を刺激し、ホスホエノールピルビン酸キナーゼ(2)を含むin vivoで肝糖新生酵素を活性化した。 さらに、運動訓練の期間後に改善されたグルコース処理を示した患者では、循環RBP4レベルは明らかに減少したが、運動訓練によって改善されなかった これらの知見は、インスリン抵抗性または2型糖尿病を有する被験者における血清RBP4の増加がインスリン抵抗性の原因または結果であるかどうか

RBP4とインスリン感受性との関係を評価することは、私たちの研究の主な目的ではありませんでした。 我々の断面および体重減少の研究では、HOMA指数と脂肪RBP4発現との間、または循環RBP4濃度との関係は見られなかった。 空腹時インスリンレベルとHOMA指数によって決定されたインスリン抵抗性は、著しく私たちの肥満の被験者では減少しなかった、と私たちの肥満の被験者 我々は、インスリン感受性のRBP4を介した変化の検出は、インスリン感受性と我々の研究で使用されるよりもインスリン感受性の広い範囲を持つ患者の

我々およびその他(3)は、RBP4の薬理学的効果を決定しなかったが、代わりに相関分析に依存していた。 重要な次のステップは、ヒトにおける外因性RBP4に対する応答を試験することであろう。 もう一つの可能性はフェンレチニド、腫瘍学の試験(17,18)で現在調査中の総合的なレチノイドの混合物が付いているrbp4と結合パートナー transthyretin間の相互作用の禁 チアゾリジンジオンによる治療は、げっ歯類(2)に示すように、同様にRBP4レベルを減少させた。 しかし、この治療法の選択肢は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ活性化の直接代謝効果からRBP4効果を解剖するのに十分に特異的ではない。

脂肪細胞からの分泌産物は、動脈性高血圧、インスリン抵抗性、炎症、およびアテローム性動脈硬化症と肥満を部分的に関連させる(19)。 これらのadipokinesの多数は肥満の齧歯動物モデルで識別され、患者で確認されました。 古典的な例には、2型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の発症に対するアディポネクチンの役割(20,21)、交感神経活性化に対するレプチンの役割(22,23)、およ レジスチン(25,26)やvisfatin(27,28)などの他のげっ歯類のアディポカインは、ヒトのアディポカインではなく、げっ歯類とヒト(29)で異なる役割を果たすことが判明した。 したがって、よく特徴付けられたヒト集団におけるげっ歯類アディポカインの慎重な評価は、肥満関連疾患のための正確な役割を定義するために重 我々のデータは、RBP4はまだ動物と人間の差動調節と将来の研究で定義する生理学的役割を持つ別のアディポカインであることを示唆しています。

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