(-)-Acido Chinico

5.4 Primo scalabile sintesi di oseltamivir fosfato di da (-)-acido chinico da Gilead Sciences Inc

Dopo l’individuazione del miglior candidato farmaco, il prossimo obiettivo è quello di scoprire il scalabile percorso di sintetizzare in multikilogram quantità. Così, una procedura di sintesi pratica, nuova e scalabile di oseltamivir è stata sviluppata presso Gilead Sciences Inc a partire dall’acido ( – ) – chinico 110 (Schema 5.20).110.111 ter

Schema 5.20. Prima sintesi scalabile di oseltamivir fosfato da acido (- ) – chinico da Gilead Sciences Inc.110,112

Acetonide 111, ottenuto dal composto 110, è stato prima trattato con etossido di sodio (in quantità catalitica) in etanolo e concesso miscela di due composti 111 e 113 in rapporto 1:5. La separazione del composto desiderato da questa miscela mediante cristallizzazione frazionata è stata difficile su larga scala; pertanto, la miscela risultante è stata sottoposta a mesilazione usando MsCl / NEt3 in CH2Cl2 come solvente e ha dato i rispettivi mesilati 112 e 114 (nello stesso rapporto 1:5). Poiché il mesilato indesiderato 112 è cristallino in natura, viene quindi filtrato e il mesilato desiderato 114 è stato isolato dai filtrati. Il composto 114 è stato fatto reagire con cloruro di solforile in CH2Cl2 a bassa temperatura non poteva permettersi l’olefina desiderata, ma una miscela di alcheni (115 e 116 in rapporto 4:1) insieme al rispettivo cloruro 117 (in 10% -15%) è stato ottenuto. Pertanto, la miscela è stata trattata con pirrolidina in presenza di (Ph3P)4Pd, dove il mesilato 116 è stato convertito in pirrolidino anolog 118 che era facilmente esente dalla miscela di reazione tramite estrazione con H2SO4 acquoso e il mesilato 115 richiesto è stato isolato semplicemente mediante ricristallizzazione in acetato di etile/esano. La trans-chetalizzazione mediata dall’acido perclorico di acetonide 115 con 3-pentanone ha dato ketal 119, che all’apertura dell’anello reagendo con trimetilsilil trifluoro-metansulfonato e complesso BH3·Me2S ha dato eteri 120 e 121 e diolo 122 in un rapporto 10:1:1.

Per ottenere la regioselettività desiderata, NaHCO3 acquoso è stato aggiunto alla miscela di reazione appena preparata a-20oC. Questo è stato molto difficile separare 120-122 attraverso la distillazione o la cristallizzazione frazionata, quindi la miscela grezza è stata fatta reagire con KHCO3 in etanolo acquoso per dare epossido 123 che può essere estratto selettivamente in esani senza alcun problema. Questo epossido 123 è stato fatto reagire con NaN3 in etanolo acquoso e offerto alcoli azido 124 e 125 (in rapporto 10:1). Gli alcoli azido grezzi sono stati sottoposti a riduzione seguita da ciclizzazione utilizzando Me3P per produrre aziridina 126 che all’apertura dell’anello con sodio azide ha permesso l’ammina azido 127. Alla fine il composto 127 è stato acilato usando anidride acetica (Schotten-Baumann) per dare 128, un intermedio altamente cristallino. Pertanto, il sale fosfato oseltamivir 129 è stato ottenuto riducendo la funzionalità azide con H2 / Ni seguita dall’aggiunta di acido fosforico che ha precipitato il sale fosfato come aghi piumosi. Questo approccio sintetico descritto nello schema 5.20 consiste di dodici fasi implementate con successo in un impianto pilota standard utilizzato per sviluppare quantità di chilogrammi di fosfato di oseltamivir con una resa complessiva del 4,4% e quindi può essere considerato un percorso veramente scalabile.

Pertanto, i farmaci antivirali ben commercializzati che sono derivati sia, sono molecole importanti per il trattamento di malattie influenzali virali come l’influenza A, l’influenza B, l’influenza aviaria ecc. La biblioteca genesis of sia derivatives è ancora in corso per trovare molecole più nuove e potenti per trattare anche le malattie neurologiche perché le molecole sia svolgono diversi ruoli cruciali nel sistema neuro degli esseri umani. Quindi, ha grandi potenzialità per sviluppare farmaci come molecole e composti di farmaci in futuro per trattare diversi disturbi neurologici.

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato.