Qt mérés és Pulzuskorrekció hipoglikémia alatt: van-e torzítás?

Absztrakt

Bevezetés. Számos tanulmány kimutatta, hogy a hipoglikémia a QT-intervallum meghosszabbodását okozza. A vizsgálat célja a QT mérési módszertan, a pulzusszám korrekciója és az inzulin típusok hatásának vizsgálata volt hipoglikémia alatt. Módszerek. Tíz 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt személy hipoglikémiát váltott ki két inzulin típusú intravénás injekcióval, keresztezett kivitelben. A QT méréseket a slope-intersect (SI) és a manual annotation (ma) módszerekkel végeztük. A pulzuskorrekció Bazett (QTcB) és Fridericia (QTcF) képletekkel történt. Eredmények. Az SI módszer szignifikáns megnyúlást mutatott a qtcb (42(6) ms; ) és a QTcF (35(6) ms;) hypoglykaemia esetén. Az MA módszer a qtcb (7(2) ms ) hypoglykaemia megnyúlását mutatta, de nem QTcF. Nem figyeltek meg különbséget az EKG változókban az inzulin típusai között. Vita. A QT-intervallum mérésére szolgáló módszer jelentős hatással van a Qt meghosszabbítására a hipoglikémia során. A pulzuskorrekció befolyásolhatja a QT-T a hipoglikémia során, míg az inzulin típusa jelentéktelen. A QTc megnyúlása ebben a vizsgálatban nem érte el a kóros értékeket, ami arra utal, hogy a QTc megnyúlása nem tudja teljes mértékben megmagyarázni a halott ágyban szindrómát.

1. Bevezetés

a humán inzulin bevezetése az 1990-es években az I. típusú cukorbetegségben szenvedő fiatalok hirtelen éjszakai halálozásának növekedéséhez vezetett. Ezt a fajta halálozást a cukorbetegségben “halott az ágyban” szindrómának nevezték, és feltételezték, hogy a haláleseteket hipoglikémia okozta . A halálesetek mögött álló patofiziológiai mechanizmusok még mindig nem ismertek, bár a közvetett bizonyítékok arra utalnak, hogy halálos szívritmuszavarról van szó. Úgy gondolják, hogy a hypoglykaemia javasolt proarrhythmiás hatását a sympathoadrenalis aktiváció és a hypokalaemia közvetíti .

beszámoltak arról, hogy az inzulin által kiváltott hipoglikémia befolyásolja a szívsejtek repolarizációját mind egészséges alanyokban, mind cukorbetegekben . A megváltozott repolarizáció az elektrokardiogramon (EKG) lapított T-hullámként és megnyúlt pulzusszámmal korrigált QT-intervallumként (QTc) figyelhető meg . Az elhúzódó QTc a hirtelen szívhalál fokozott kockázatával jár , ezért a QTc volt az elsődleges változó, amelyet a hypoglykaemia proarrhythmiás hatásának vizsgálatában vizsgáltak. A szorított hipoglikémia során a QTc-megnyúlás mértéke 5 ms-tól 60 ms-ig terjed, egy vizsgálat 156 ms-os megnyúlást jelentett . Így egyes vizsgálatokban a QTc megnyúlása jelentéktelennek, míg más vizsgálatok jelentős és potenciálisan veszélyes megnyúlást mutatnak. Feltételezzük, hogy a QT intervallum és a QT intervallumot korrigáló pulzusszám mérésének módszertani különbségei részben magyarázhatják a QTc jelentett megnyúlásai közötti eltéréseket. Ismeretes, hogy Bazett pulzuskorrekciójának képlete mind a QTc túl -, mind alulkorrekciójához kapcsolódik, szűk tartományon kívüli pulzusszám mellett . Ennek ellenére Bazett képlete továbbra is a leggyakrabban alkalmazott pulzuskorrekció, amikor a QTc-t hipoglikémia során vizsgálják. A T hullámeltolás mérésének módszertana szintén hatással van a QT intervallumra, mivel például a gyakran alkalmazott tangens módszer érzékenyebb a hipoglikémia során tapasztalt T hullám ellapulására . Ezenkívül a modern inzulinanalógok eltérő hatással lehetnek a QTc-re, mint a humán inzulin, bár korábban kimutatták, hogy ez nem így van .

a “halott az ágyban” szindróma és a QTc esetleges megnyúlása a hipoglikémia során sok beteg és orvos számára továbbra is aggodalomra ad okot. Ha el akarjuk kerülni ezeket a tragikus haláleseteket, a jelenség fokozott megértésére van szükség. Felvetődött, hogy ha a hypoglykaemia során megnövekedett a Qt meghosszabbodásának kockázata azonosítható, szelektív béta-blokkolónak lehet terápiás szerepe . A megelőző kezelés mérlegelése előtt azonban fontos tisztázni, hogy a hipoglikémia valóban a QTc jelentős meghosszabbodását okozza – e, és azonosítani azokat a tényezőket a vizsgálati módszertanban, amelyek eltéréseket okozhatnak a jelentett eredmények között az irodalomban. Így a jelen tanulmányban megvizsgáljuk a mérési technikával, a pulzusszám korrekciójával és az inzulin típusával kapcsolatos lehetséges torzítást a QTc hipoglikémia során történő mérésekor.

2. Módszerek

2.1. Vizsgálati alanyok

a vizsgálati populáció 10 alanyból állt (6 férfi, 4 nő; életkor: 32-9 év) 1-es típusú cukorbetegséggel (C-peptid negatív). A betegek HbA1c-je <10% volt, a diabetes időtartama 15 60 év volt, és egyiknél sem jelentkeztek neuropathia jelei. Minden tantárgyat két hétvégén tanulmányoztak, legalább 1 hónappal elválasztva. Minden hétvégén a hypoglykaemiát két alkalommal indukálták: szombaton 2 órakor és 10 órakor. Az alanyokat randomizálták aszpart inzulin (Iasp) (NovoRapid, Novo Nordisk A/S, Dánia) vagy humán inzulin (HI) (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Dánia) használatára az első hétvégén keresztezett kivitelben, így a másik típusú inzulint használták a következő hétvégén. Minden tantárgytól írásbeli tájékozott beleegyezést kaptak, a vizsgálati protokollt pedig a regionális Etikai Bizottság hagyta jóvá.

2.2. Eljárások

egy katétert (Venflon, Viggo AB, Svédország) helyeztek az antecubitalis kar vénájába inzulin és glükóz beadására. A hipoglikémiát egyetlen inzulin bolus (0,1 U/ttkg) indukálta, amelyet közvetlenül a vérbe injektáltak. A vércukorszintet HemoCue analizátorral mértük (HemoCue AB, Angelholm, Svédország). A vércukorszintet az inzulin beadása előtt 30 perccel, az injekciót követően pedig legalább 5 percenként mérték. Amikor a vércukorszint <2, 5 mmol/L értéket ért el, intravénás glükózt (10%) adtak a vércukorszint helyreállításához.

2.3. EKG mérések

az EKG-t a II. ólomból eldobható Ag/AgCl elektródákkal rögzítették (Kék érzékelő L, Ambu A / S, Dánia). Az EKG-t egy adatgyűjtő rendszer (Portilab 16 + 2, Twente Medical Systems International, Hollandia) 400 Hz-en, 12 bites felbontással.

az EKG 60 másodperces periódusait 30 perccel az inzulin injekció előtt (), 10 perccel az inzulin injekció előtt (), inzulin injekciónál (), 15 perccel az inzulin injekció után (), vércukorszint-mélyponton () és 90 perccel a vércukorszint-mélypont után () elemeztük (1.ábra). A QT-intervallumokat minden korszakból mértük mind a kézi annotáció (MA), mind a félautomata “lejtő metszi” (SI) módszer.

ábra 1

a tanulmány sematikus kialakítása. Az EKG-méréseket (•) az inzulin injekció beadása előtt háromszor, az inzulin injekció beadása után 15 perccel (), a vércukorszint legalacsonyabb értékén () és 90 perccel a vércukorszint legalacsonyabb értékén () kell elvégezni.

az MA méréseket független QT szakértők végezték (Spacelabs Healthcare, Washington, USA), akik nem ismerték a vizsgálat tervét és minden más információt, kivéve az EKG-t. Minden korszakot manuálisan áttekintettek a leletek szempontjából, és reprezentatív ütemet kaptak. A reprezentatív ütem torzulását minimalizálták azáltal, hogy a korszak olyan területeit választották ki, amelyekben minimális leletek vannak, amelyeket be kell vonni a reprezentatív ütem-generálásba. A reprezentatív ütem alapján a QT intervallumokat a QRS komplex első nagyfrekvenciás elhajlásától a T hullám eltolódásáig mértük. A reprezentatív ütemre kiválasztott QRS komplexek átlagos RR-intervallumát használtuk a pulzus korrekciójának biztosítására. Ezenkívül mértük az R csúcs és a T csúcs amplitúdóját az izoelektromos vonalhoz viszonyítva. Az összes mérést manuálisan, elektronikus féknyereg segítségével végezték el, és kardiológus vizsgálta felül.

az SI méréseket a MATLAB-ban kifejlesztett egyedi elemző szoftver segítségével végeztük (7.8.0.347 verzió, a Mathworks, Inc., Natick, MA, USA). A korszakok átlagos PQRST komplexumát képviselő sablonokat manuálisan kiválasztott, minimális műtárgyakkal rendelkező területek felhasználásával állítottuk elő. Az egyes sablonokban a T hullám végét automatikusan meghatároztuk a “lejtő metszéspontja” módszerrel . Ezenkívül mértük az izoelektromos vonalhoz viszonyított r csúcs és T csúcs amplitúdókat is. Az összes sablont és a kapcsolódó fiduciális pontot manuálisan, véletlenszerű sorrendben ellenőrizték a képernyőn egy olyan megfigyelő által, akit elvakítottak a megfelelő vércukorszinttől és az alanyok klinikai adataitól. A sablonokat elutasították, ha a műtárgyak kizárták a megbízható méréseket, de a QT-intervallumot nem módosították a mérések szubjektivitásának csökkentése érdekében. Az egyes szegmensek medián RR-intervallumát használtuk a QT-intervallumot korrigáló pulzusszámhoz. Mind az MA, mind az SI módszerben a QT-intervallumokat Bazett-képlettel (QTcB) és Fridericia-képlettel (QTcF) korrigáltuk . A T hullám síkságának mértékeként a T csúcs-R csúcs amplitúdó arányt (T/R arány) számítottuk ki.

2.4. Adatelemzés

a statisztikai elemzések mennyiségének csökkentése érdekében átlagolták és együttesen hívták. Lineáris vegyes effektus modellt használtunk az EKG változók változásainak elemzésére. Az idő (szintek: , , , és ) és a kezelés (szintek: Iasp, HI) rögzített hatásként szerepelt a modellben, az idő-kezelés interakciós kifejezéssel együtt. Az alanyokat véletlenszerű hatásként vonták be a modellbe az elfogásra. A hétvégét véletlenszerű hatásként vonták be az alanyokba, az epizódokat pedig véletlenszerű hatásként a hétvégéken belül. Az egyes EKG-változókhoz külön modelleket szereltünk fel korlátozott maximális valószínűséggel. Az illesztett modell varianciaelemzését használták a változók jelentős változásainak tesztelésére. Statisztikai szignifikanciát mutató változókkal Dunnett posthoc tesztjeit használták a különböző faktorszintek közötti jelentős különbségek tesztelésére. értékek <.05 jelentősnek tekinthető. A statisztikai modell eredményeit átlagként (SE), az összes többi eredményt átlagként (átlag) kell jelenteni. A statisztikai elemzéseket az R 2.9.1 verzióban végeztük.

3. Eredmények

hét (17,5%) a hipoglikémia rögzített epizódjait kizárták, mert az alany vércukorszintje 3,5 mmol/L volt () vagy műszerezési problémák miatt (). Így összesen 33 epizódot használtunk az adatelemzésben, mindegyik alanyból legalább két epizód állt rendelkezésre. A hipoglikémiát 45 62 perccel azután érték el, hogy az inzulint 2,4 0,3 mmol / l legalacsonyabb vércukorszinttel adták be. az egyes időpontokra összegzett mért változókat az 1.táblázat mutatja.

Módszer Változó Idő
Vércukorszint 10.4 ± 3.8 2.4 ± 0.3 10.1 ± 3.3
MA RR (ms) 933 ± 157 845 ± 128 871 ± 159
QTcF (ms) 412 ± 19 412 ± 21 413 ± 22
QTcB (ms) 418 ± 24 425 ± 23 424 ± 26
T/R Ratio (−) 0.3 ± 0.14 0.2 ± 0.1 0.23 ± 0.11
SI RR (ms) 935 ± 160 836 ± 139 869 ± 161
QTcF (ms) 399 ± 27 433 ± 61 408 ± 35
QTcB (ms) 405 ± 32 447 ± 66 419 ± 40
T/R Ratio (−) 0.31 ± 0.13 0.2 ± 0.1 0.24 ± 0.1
1. táblázat
vércukor-és EKG-változók a vizsgálat megkezdésekor (), a vércukor-mélyponton () és 90 perccel a vércukor-mélypont után (). Az eredmények átlaga: SD .

az MA módszer alkalmazásával a QTcB szignifikáns megnyúlását figyelték meg A-tól-ig (Xhamqtcb: 7(2);), de a QTcF megnyúlását nem észlelték (Xhamqtcf: 1(2); ). Az SI módszerrel mind a QTcB , mind a QTcF szignifikánsan megnyúlt (ons: 42(6);, CA: 35(6); ) (2.táblázat). A pulzus és a T/R arány jelentősen csökkent mind az MA, mind az SI módszereknél (). A változók változása A-tól hasonló volt a – ig történő változáshoz (táblázat 2). At, a QTcB és a QTcF szintje visszatért, míg az RR intervallum és a T / R arány csökkent mind az MA, mind az SI módszer esetében (2.táblázat).

Time
Method Variable
MA RR (ms)
QTcF (ms)
QTcB (ms)
T/R Ratio (−)
SI RR (ms)
QTcF (ms)
QTcB (ms)
T/R Ratio (−)
Szignifikanciák (összehasonlítva): 6, XNUMX.
2. táblázat
az EKG változók becsült változásai az idő múlásával, mint referenciapont. A becslések az egyes változókhoz illeszkedő statisztikai modellen alapulnak.

szignifikáns különbség volt az SI és MA módszerrel mért (34 ms; ) (3.táblázat, 3. ábra) között. A különbség a között, hogy ΔQTcB, valamint ΔQTcF is jelentős (8 ms; ) (Táblázat 3, 4.Ábra). Nem találtak szignifikáns különbséget a HI és az Iasp között a mért EKG változók egyikében sem.

t-teszt (−)
különbség módszer átlagos 6-5884 > átlagos 5884> átlagos 95% – os CI P-érték
QTcB-QTcF MA 6 ± 11 13 ± 10 7 <.001
ha 6 ± 11 13 ± 11 8 <.001
SI-MA QTcB -13 ± 12 22 ± 51 35 <.001
QTcF -13 ± 12 21 ± 50 34 <.001
3. táblázat
különbségek a két QT mérési módszernél (félautomata meredekség-metszés (SI) és kézi annotáció (ma)) és a pulzuskorrekció (Bazett-féle (QTcB) és Fridericia-féle (QTcF)) között.

4. Megbeszélés

az MA módszer a qtcb mérsékelt növekedését és a QTcF növekedését mutatta hipoglikémia alatt, míg az SI módszer mind a QTcB, mind a QTcF jelentős megnyúlását mutatta. A két módszer összehasonlítása közvetlenül azt mutatta, hogy az SI alábecsülte a QT-intervallumot a kiinduláskor, hipoglikémia esetén pedig túlbecsülte az MA-hoz képest.

az SI módszer alkalmazása a T hullám végének mérésére ismert, hogy érzékeny a T hullám amplitúdójának változásaira, bár a módszert eredetileg részleges T-U fúzióval járó esetekre szánták . Különösen egy lapított T hullám okozza a QT intervallum túlbecslését az SI módszerrel, összehasonlítva az MA módszerrel (2.ábra). Mivel nincs arany standard a QT-intervallum mérésére, ebből a vizsgálatból egyik mérési technika sem ítélhető meg helyesebben, mint a másik. A két módszer közötti eltérés azonban azt mutatja, hogy a hipoglikémia vizsgálatainak összehasonlítása különböző QT mérési módszerekkel problematikus lehet. Az eredményekből az is kitűnik, hogy az SI módszer lényegesen hosszabb QT-intervallumokat eredményez, mint az MA módszer, ami az SI módszerrel a hamis pozitív eredmények nagyobb valószínűségét jelezheti. Olyan megközelítés, amely kiküszöbölheti a QT intervallum mérésével járó torzítást, alternatív T hullám morfológiai változók használata. Xue és Reddy a T hullám főkomponens-analízisét használták, és azt mutatták, hogy ez a megközelítés jobb reprodukálhatósággal rendelkezik, mint számos QT mérési módszer. Az alternatív T-hullám morfológiai paraméterei tehát jobban jellemezhetők a hipoglikémia során bekövetkező repolarizáció változásainak jellemzésében.

ábra 2

a T hullám eltolódásának mérése az EKG II-től a félautomata meredekség-metszés módszer (SI) és a kézi annotáció (ma) módszer alkalmazásával. A két EKG (bal oldalon) és (jobb oldalon) ugyanabban az epizódban van. Az SI módszer alábecsüli a végén a T hullám képest MA módszer. A T hullám simításával az SI módszernél túlbecsüli a T hullám végét az MA módszerhez képest.

ábra 3

a különbség során a hipoglikémia epizód QTc korrigált Fridericia formula (QTcF) a kézi annotáció (MA) és a meredekség-metszés (SI) módszerek. Az adatok a statisztikai modell alapján becsült átlagok.

ábra 4

különbség a Bazett (QTcB) és a Fridericia (QTcF) képletekkel korrigált QTc között. A QT-intervallumot a kézi annotáció (ma) módszerrel mérjük. Az adatok a statisztikai modell alapján becsült átlagok.

a kórosan megnyúlt QTc-intervallum általában > 450 ms férfiaknál és > 470 ms nőknél. Ebben a vizsgálatban az átlagos QTc egyik módszerrel sem haladta meg ezeket a küszöbértékeket. Ez azt jelezheti, hogy a QTc meghosszabbítása önmagában nem magyarázza meg a halott ágyban szindrómában szerepet játszó mechanizmust.

ebben a vizsgálatban a qtcb és a QTcF közötti különbségek nagyobbak voltak a hypoglykaemia idején, mint a vizsgálat megkezdésekor. Ismeretes, hogy Bazett képlete magasabb pulzusszám mellett hajlamos a QTc túlkorrekciójára . Ebben a tanulmányban megfigyeltük a pulzus jelentős növekedését a hipoglikémia során, ami hozzájárulhatott Bazett képletének túlkorrekciójához Fridericia képletéhez képest. A két korrekciós képletet használó eltérő eredmények hasonló eredményeiről számoltak be, bár más esetekben hasonló eredményeket produkálnak .

a vizsgálat egyik fő korlátja a kontrollcsoport hiánya. Kontrollcsoport nélkül kevésbé világos, hogy a megfigyelt QT-megnyúlást önmagában hipoglikémia okozza-e. Valóban, az inzulin zavaró változóként működhet, mivel kimutatták, hogy mérsékelt QT-intervallum megnyúlást okoz . Az inzulin hatásának figyelembevétele érdekében 15 perccel az inzulin beadása után megmértük az érdekes EKG-változókat, ahol az alanyok még mindig normoglikémikusak voltak. Arra számítottunk, hogy ez a mérés önmagában számszerűsíti a hiperinsulinémia hatását. Az eredmények azt mutatják, hogy az EKG változók változása az inzulin injekció után 15 perccel összehasonlítható a hipoglikémia változásával. Ez azt jelezheti, hogy a hipoglikémia során megfigyelt változásokat nem önmagában a hipoglikémia, hanem inkább a hiperinsulinémia okozhatja. Elismerjük, hogy a vizsgálatban részt vevő alanyok kis száma korlátozza általánosíthatóságát az Általános populációra, bár az egyes alanyokon végzett méréseket megismételték az alanyon belüli variáció csökkentése érdekében. Ezenkívül csak egy EKG-vezeték használata a QT méréshez bizonyos eltéréseket vezethetett be a mérésekben, amelyeket több vezeték használata enyhíthetett.

ennek a tanulmánynak az eredményei megegyeznek a kísérletileg indukált hipoglikémia korábbi vizsgálataival MA módszerrel, bár néhány tanulmány QTc-megnyúlásról is beszámol. Az SI módszerrel végzett vizsgálatok következetesen szignifikánsan meghosszabbodott QTc-t találnak a hipoglikémia során . Nem találtunk különbséget a HI és az Iasp között megfigyelt változókban, ami összhangban van a korábbi megállapításokkal . Írország és kollégái összehasonlították az SI és MA módszereket, és arra a következtetésre jutottak, hogy az SI módszert előnyben részesítették az MA módszerrel szemben, mivel alacsonyabb volt a megfigyelők közötti különbség, annak ellenére, hogy hipoglikémia esetén túlbecsülték a QT-intervallumot. Nem következtethetünk a megfigyelők közötti különbségekre a tanulmányunktól, de eredményeink megerősítik, hogy az SI módszer túlbecsüli a QT-intervallumot hipoglikémia alatt.

5. Következtetés

Eredményeink azt sugallják, hogy a hypoglykaemia során a QT-intervallum mérésére és pulzusszám-korrekciójára alkalmazott módszertan jelentős hatással lehet a QTc mért megnyúlására. Az SI módszer túlbecsüli a QT-intervallumot a hipoglikémia ma módszeréhez képest, míg Bazett képlete túljavítja a QTc-t Fridericia képletéhez képest. A hipoglikémiát kiváltó inzulin típusa nem befolyásolja a QT-megnyúlást. A QTc megnyúlása ebben a vizsgálatban nem érte el azokat a kóros értékeket, amelyek arra utalnak, hogy további tényezők játszanak szerepet a halott ágyban szindróma patogenezisében.

elismerés

ezt a tanulmányt a Novo Nordisk finanszírozta.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.