Un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique pour les réponses quantiques avec thiopental

Le modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique développé ici caractérise la relation entre les concentrations plasmatiques simulées de thiopental et deux paramètres dichotomiques déterminés à l’induction de l’anesthésie: perte de puissance motrice volontaire (critère clinique) et suppression de l’électroencéphalogramme (critère EEG). Le modèle a incorporé des données provenant de deux études de patients thiopentaux distinctes: une étude pharmacocinétique avec 21 hommes et une étude pharmacodynamique avec 30 hommes. Dans l’étude pharmacodynamique, des courbes dose-réponse quantiques cumulatives pour les paramètres cliniques et EEG ont été développées à partir d’observations faites lors d’une perfusion de thiopental à débit constant. Les paramètres moyens de population, dérivés de l’étude pharmacocinétique du thiopental en bolus, ont été utilisés pour simuler les données de concentration-temps pour le 150 mg.débit de perfusion de thiopental min-1 utilisé dans l’étude dose-réponse. Un modèle biophasique unique intégrant les deux paramètres a été généré, combinant les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des deux groupes. Les estimations des concentrations efficaces moyennes de thiopental affectant 50% de la population (CE50) pour les paramètres cliniques et EEG étaient de 11,3 et 33,9 microgrammes. ml-1, respectivement. La mi-temps d’équilibre entre le thiopental artériel et le compartiment d’effet était de 2,6 min. Ces résultats sont en accord raisonnable avec les données quantitatives concentration-réponse décrites précédemment et avec les modèles pharmacodynamiques développés pour les réponses EEG graduées. La simulation des doses de bolus de thiopental avec le nouveau modèle a fourni des ED50 pour les paramètres cliniques et EEG de 265 mg et 796 mg, respectivement; la dose prévue pour produire une perte de puissance motrice volontaire chez 90% d’une population masculine adulte était de 403 mg. Un modèle combinant la pharmacocinétique de la population avec des relations dose-réponse cumulatives pourrait s’avérer utile pour prédire les schémas posologiques des médicaments dont les réponses sont catégorielles.

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