Relation quantitative entre les propriétés chimiques et les bioactivités des oligonucléotides anti-microARN ciblés sur le microARN-21 associé à une tumeur

Les oligonucléotides anti-microARN synthétiques (AMO) sont des candidats médicaments prometteurs pour inactiver les microARN liés à la maladie en raison de leur liaison spécifique à leurs cibles et de la variété de des modifications chimiques disponibles. Au cours de la dernière décennie, les relations qualitatives entre les propriétés chimiques des AMOs et la bioactivité (inactivation de leurs MIARN cibles) ont été étudiées pour améliorer leur bioactivité. D’autre part, dans le développement de médicaments dans le monde réel, les médicaments doivent être conçus au cas par cas, en tenant compte de nombreux facteurs. Ainsi, afin de concevoir des AMOs ciblant des miARN spécifiques, il est nécessaire de comprendre la relation quantitative entre les propriétés chimiques des AMOs et l’inactivation de leurs miARN cibles. Ici, nous avons cherché à trouver la relation quantitative spécifique des AMOs ciblées sur le miR-21 associé à une tumeur par comparaison directe de leurs efficacités d’inactivation avec des propriétés chimiques systématiquement variées, y compris l’affinité de liaison spécifique à la séquence, la résistance aux nucléases et l’activation de la RNase H. En conséquence, nous avons récemment trouvé les relations quantitatives; (1) l’affinité de liaison spécifique à la séquence des AMOs contre miR-21 est le principal facteur déterminant de l’efficacité de l’inactivation, (2) la résistance aux nucléases des AMOs affecte leur efficacité d’inactivation de miR-21 en agissant en coopération avec l’affinité de liaison, bien que la résistance aux nucléases seule n’affecte pas l’efficacité de l’inactivation des miARN, et (3) l’activation de la RNase H est inutile. Cette étude démontre également l’utilité de la relation obtenue pour la conception de médicaments à base d’AMO ciblés sur miR-21, grâce à des analyses cellulaires. Ainsi, la relation quantitative obtenue permettrait de prédire l’efficacité d’inactivation du miR-21 des AMOs nouvellement conçus.

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