Mesure du QT et Correction de la Fréquence cardiaque pendant l’hypoglycémie: Y a-t-il un biais?

Résumé

Introduction. Plusieurs études montrent que l’hypoglycémie provoque un allongement de l’intervalle QT. Le but de cette étude était d’étudier l’effet de la méthodologie de mesure de l’intervalle QT, de la correction de la fréquence cardiaque et des types d’insuline pendant l’hypoglycémie. Méthode. Dix sujets adultes atteints de diabète de type 1 ont présenté une hypoglycémie induite par l’injection intraveineuse de deux types d’insuline dans un plan croisé. Les mesures de QT ont été effectuées à l’aide des méthodes d’intersection de pente (SI) et d’annotation manuelle (MA). La correction de la fréquence cardiaque a été effectuée à l’aide des formules de Bazett (QTcB) et de Fridericia (QTcF). Résultat. La méthode SI a montré un allongement significatif à l’hypoglycémie pour QTcB (42 (6) ms;) et QTcF (35 (6) ms;). La méthode de l’AMM a montré un allongement à l’hypoglycémie pour le QTcB (7 (2) ms,) mais pas le QTcF. Aucune différence dans les variables ECG entre les types d’insuline n’a été observée. Discussion. La méthode de mesure de l’intervalle QT a un impact significatif sur l’allongement de l’intervalle QT pendant l’hypoglycémie. La correction de la fréquence cardiaque peut également influencer le QT pendant l’hypoglycémie alors que le type d’insuline est insignifiant. L’allongement de l’QTc dans cette étude n’a pas atteint de valeurs pathologiques suggérant que l’allongement de l’QTc ne peut pas expliquer complètement le syndrome de mort au lit.

1. Introduction

L’introduction de l’insuline humaine dans les années 1990 a entraîné une augmentation du nombre de décès nocturnes soudains de jeunes diabétiques de type I. Ce type spécifique de décès dans le diabète a été appelé le syndrome « mort au lit » et il a été émis l’hypothèse que les décès étaient causés par une hypoglycémie. Les mécanismes physiopathologiques derrière les décès ne sont toujours pas compris bien que des preuves circonstancielles suggèrent qu’il s’agit de cas d’arythmie cardiaque fatale. On pense que l’effet proarythmique proposé de l’hypoglycémie est médié par une activation sympathoadrénale et une hypokaliémie.

Il a été rapporté que l’hypoglycémie induite par l’insuline affecte la repolarisation des cellules cardiaques chez les sujets sains et les personnes diabétiques. La repolarisation altérée est notable sur l’électrocardiogramme (ECG) sous la forme d’une onde T aplatie et d’un intervalle QT prolongé corrigé de la fréquence cardiaque (QTc). Un QTc prolongé est associé à un risque accru de mort cardiaque subite, et le QTc a donc été la principale variable étudiée dans les études sur l’effet proarythmique de l’hypoglycémie. Le degré d’allongement de l’intervalle QTc pendant l’hypoglycémie serrée varie de 5 ms à 60 ms, une étude faisant état d’un allongement de 156 ms. Ainsi, dans certaines études, l’allongement de l’intervalle QTc est considéré comme insignifiant tandis que d’autres études montrent un allongement significatif et potentiellement dangereux. Nous émettons l’hypothèse que les différences de méthodologie lors de la mesure de l’intervalle QT et la correction de la fréquence cardiaque de l’intervalle QT peuvent expliquer en partie les écarts entre les prolongements de l’intervalle QTc rapportés. On sait que la formule de Bazett pour la correction de la fréquence cardiaque est associée à la fois à une sur- et à une sous-correction du QTc à des fréquences cardiaques en dehors d’une plage étroite. Néanmoins, la formule de Bazett reste la correction de la fréquence cardiaque la plus souvent utilisée lors de l’enquête sur le QTc pendant l’hypoglycémie. La méthodologie de mesure du décalage de l’onde T a également un impact sur l’intervalle QT car par exemple la méthode tangente souvent utilisée est plus sensible à l’aplatissement de l’onde T observé lors d’une hypoglycémie. De plus, les analogues modernes de l’insuline peuvent avoir un effet différent sur le QTc que l’insuline humaine, bien que cela n’ait pas été démontré précédemment.

Le syndrome du « mort au lit » et l’allongement potentiel de l’intervalle QTc pendant l’hypoglycémie préoccupent encore de nombreux patients et médecins. Pour éviter ces décès tragiques, une meilleure compréhension du phénomène est nécessaire. Il a été suggéré que si des patients présentant un risque accru de QT prolongé pendant l’hypoglycémie pouvaient être identifiés, un bêta-bloquant sélectif pourrait avoir un rôle thérapeutique. Cependant, avant d’envisager un traitement préventif, il est important de préciser si l’hypoglycémie entraîne effectivement un allongement significatif de l’intervalle QTc et d’identifier les facteurs de la méthodologie de l’étude qui peuvent provoquer les divergences entre les résultats rapportés dans la littérature. Ainsi, dans la présente étude, nous étudions le biais potentiel associé à la technique de mesure, à la correction de la fréquence cardiaque et au type d’insuline lors de la mesure du QTc pendant l’hypoglycémie.

2. Méthodes

2.1. Sujets

La population étudiée était composée de 10 sujets (6 hommes, 4 femmes; âge: 32 ± 9 ans) avec diabète de type 1 (peptide C négatif). Les sujets présentaient une HbA1c < 10%, une durée de diabète de 15 ± 10 ans et aucun ne présentait de signes de neuropathie. Chaque matière a été étudiée sur deux week-ends séparés d’au moins 1 mois. Chaque week-end, l’hypoglycémie a été induite deux fois: le samedi à 2 heures et 22 heures. Les sujets ont été randomisés pour utiliser soit l’insuline asparte (Iasp) (NovoRapid, Novo Nordisk A/ S, Danemark), soit l’insuline humaine (HI) (Actrapid, Novo Nordisk A / S, Danemark) le premier week-end dans un plan de croisement, de sorte que l’autre type d’insuline a été utilisé le week-end suivant. Le consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les sujets et le protocole d’étude a été approuvé par le Comité d’éthique régional.

2.2. Procédures

Un cathéter (Venflon, Viggo AB, Suède) a été inséré dans une veine du bras antécubital pour l’administration d’insuline et de glucose. L’hypoglycémie a été induite par un seul bolus d’insuline (0,1 U/ kg de poids corporel) injecté directement dans le sang. La glycémie a été mesurée par un analyseur HemoCue (HemoCue AB, Angelholm, Suède). Des mesures de la glycémie ont été effectuées 30 minutes avant l’injection d’insuline et au moins toutes les 5 minutes après l’injection. Lorsque la glycémie < 2,5 mmol / L a été atteinte, du glucose intraveineux (10%) a été administré pour restaurer la glycémie.

2.3. Mesures ECG

L’ECG a été enregistré à partir du plomb II par des électrodes Ag/AgCl jetables (Capteur bleu L, Ambu A/S, Danemark). L’ECG a été échantillonné par un système d’acquisition de données (Portilab 16+2, Twente Medical Systems International, Hollande) à 400 Hz avec une résolution de 12 bits.

Des périodes de 60 secondes d’ECG ont été analysées 30 minutes avant l’injection d’insuline (), 10 minutes avant l’injection d’insuline (), à l’injection d’insuline (), 15 minutes après l’injection d’insuline (), au nadir de glycémie () et 90 minutes après le nadir de glycémie () (Figure 1). Les intervalles QT ont été mesurés à partir de chaque époque en utilisant à la fois une annotation manuelle (MA) et une méthode semi-automatique « d’intersection de pente » (SI).

Figure 1

Conception schématique de l’étude. Les mesures de l’ECG (•) sont effectuées trois fois dans un intervalle de référence avant l’injection d’insuline (,, et), 15 minutes après l’injection d’insuline (), au nadir de la glycémie () et 90 minutes après le nadir de la glycémie ().

Les mesures de MA ont été effectuées par des experts indépendants de QT (Spacelabs Healthcare, Washington, États-Unis) en aveugle au plan de l’étude et à toutes les autres informations à l’exception de l’ECG. Chaque époque a été examinée manuellement pour les artefacts et un battement représentatif a été obtenu. La distorsion du battement représentatif a été minimisée en sélectionnant des zones de l’époque avec un minimum d’artefacts à inclure dans la génération de battement représentatif. Des intervalles QT de battement représentatifs ont été mesurés depuis la première déflexion haute fréquence du complexe QRS jusqu’au décalage de l’onde T. L’intervalle RR moyen des complexes QRS sélectionnés pour le battement représentatif a été utilisé pour fournir une correction de la fréquence cardiaque. De plus, les amplitudes crête R et crête T par rapport à la raie isoélectrique ont été mesurées. Toutes les mesures ont été effectuées manuellement à l’aide d’un étrier électronique et examinées par un cardiologue.

Les mesures de SI ont été effectuées à l’aide d’un logiciel d’analyse personnalisé développé dans MatLab (Version 7.8.0.347, The Mathworks, Inc., Natick, MA, États-Unis). Des modèles représentant le complexe PQRST moyen dans les époques ont été générés à l’aide de zones sélectionnées manuellement avec un minimum d’artefacts. La fin de l’onde T dans chaque gabarit a été déterminée automatiquement à l’aide de la méthode « slope intersect ». De plus, les amplitudes crête R et crête T par rapport à la raie isoélectrique ont également été mesurées. Tous les modèles et les points fiduciaires associés ont été examinés manuellement à l’écran dans un ordre aléatoire par un observateur aveugle à la glycémie correspondante et aux données cliniques des sujets. Les modèles ont été rejetés si les artefacts empêchaient des mesures fiables, mais aucun ajustement de l’intervalle QT n’a été effectué pour réduire la subjectivité des mesures. L’intervalle RR médian dans chaque segment a été utilisé pour corriger la fréquence cardiaque de l’intervalle QT. Dans les deux méthodes MA et SI, les intervalles QT ont été corrigés par la formule de Bazett (QTcB) et la formule de Fridericia (QTcF). Comme mesure de la planéité de l’onde T, le rapport des amplitudes de crête T sur les amplitudes de crête R (rapport T/ R) a été calculé.

2.4. Analyse des données

Mesures à, et ont été moyennées et appelées collectivement pour réduire la quantité d’analyses statistiques. Un modèle linéaire à effets mixtes a été utilisé pour analyser les changements dans les variables de l’ECG. Le temps (niveaux: , ,, et) et le traitement (niveaux: Iasp, HI) ont été inclus comme effets fixes dans le modèle avec un terme d’interaction temps-traitement. Les sujets ont été inclus dans le modèle comme un effet aléatoire sur l’interception. Le week-end a été inclus comme un effet aléatoire chez les sujets et les épisodes comme un effet aléatoire au cours du week-end. Des modèles distincts pour chaque variable ECG ont été ajustés en utilisant un maximum de vraisemblance restreint. Une analyse de la variance du modèle ajusté a été utilisée pour tester des changements significatifs dans les variables. Avec des variables montrant une signification statistique, les tests posthoc de Dunnett ont été utilisés pour tester les différences significatives entre les différents niveaux de facteurs. valeurs <.05 ont été considérés comme significatifs. Les résultats du modèle statistique sont présentés sous forme de moyenne (SE), tous les autres résultats sont présentés sous forme de moyenne ± ET. Des analyses statistiques ont été effectuées dans la version R 2.9.1.

3. Résultats

Sept (17,5%) des épisodes d’hypoglycémie enregistrés ont été exclus parce que le sujet avait une glycémie ≤3,5 mmol /L à () ou en raison de problèmes d’instrumentation (). Ainsi, un total de 33 épisodes ont été utilisés dans l’analyse des données avec un minimum de deux épisodes disponibles pour chaque sujet. L’hypoglycémie a été atteinte 45 ± 32 minutes après l’administration d’insuline avec une glycémie à un nadir de 2,4 ± 0,3 mmol/L. Les variables mesurées résumées pour chaque point temporel sont présentées dans le tableau 1.

Méthode Variable Temps
Glycémie 10.4 ± 3.8 2.4 ± 0.3 10.1 ± 3.3
MA RR (ms) 933 ± 157 845 ± 128 871 ± 159
QTcF (ms) 412 ± 19 412 ± 21 413 ± 22
QTcB (ms) 418 ± 24 425 ± 23 424 ± 26
T/R Ratio (−) 0.3 ± 0.14 0.2 ± 0.1 0.23 ± 0.11
SI RR (ms) 935 ± 160 836 ± 139 869 ± 161
QTcF (ms) 399 ± 27 433 ± 61 408 ± 35
QTcB (ms) 405 ± 32 447 ± 66 419 ± 40
T/R Ratio (−) 0.31 ± 0.13 0.2 ± 0.1 0.24 ± 0.1
Tableau 1
Variables de la glycémie et de l’ECG à l’inclusion (), au nadir de la glycémie () et 90 minutes après le nadir de la glycémie (). Les résultats sont en moyenne ± SD.

En utilisant la méthode MA, un allongement significatif du QTcB de à a été observé (ΔQTcB: 7 (2);) mais aucun allongement du QTcF n’a été observé (ΔQTcF: 1 (2);). Avec la méthode SI, QTcB et QTcF se prolongent de manière significative (ΔQTcB: 42 (6);, ΔQTcF: 35 (6);) (Tableau 2). La fréquence cardiaque et le rapport T / R ont diminué de manière significative avec les méthodes MA et SI (). Les variations des variables de à étaient similaires à celles de à (tableau 2). À, le QTcB et le QTcF étaient revenus aux niveaux tandis que l’intervalle RR et le rapport T / R restaient diminués pour les méthodes MA et SI (tableau 2).

Time
Method Variable
MA RR (ms)
QTcF (ms)
QTcB (ms)
T/R Ratio (−)
SI RR (ms)
QTcF (ms)
QTcB (ms)
T/R Ratio (−)
Significations (par rapport à) : †, ‡.
Tableau 2
Variations estimées des variables ECG au fil du temps avec comme point de référence. Les estimations sont basées sur un modèle statistique adapté à chaque variable.

Il y avait une différence significative entre ΔQTcF mesurée par les méthodes SI et MA (34 ms;) (Tableau 3, Figure 3). La différence entre ΔQTcB et ΔQTcF était également significative (8 ms;) (Tableau 3, Figure 4). Aucune différence significative entre HI et Iasp n’a été trouvée sur l’une des variables ECG mesurées.

test en t (−)
Différence Méthode Moyenne ± Écart-type Moyenne ± Écart-type Moyenne IC à 95% Valeur P
QTcB- QTcF MA 6 ± 11 13 ± 10 7 <.001
SI 6 ± 11 13 ± 11 8 <.001
SI-MA QTcB -13 ± 12 22 ± 51 35 <.001
QTcF -13 ± 12 21 ± 50 34 <.001
Tableau 3
Différences entre les deux méthodes de mesure de l’intervalle QT (intersection de pente semi-automatique (SI) et annotation manuelle (MA)) et correction de la fréquence cardiaque (Bazett (QTcB) et Fridericia (QTcF)).

4. Discussion

La méthode MA a montré une augmentation modeste du QTcB et aucune augmentation du QTcF pendant l’hypoglycémie, tandis que la méthode SI a montré un allongement considérable du QTcB et du QTcF. La comparaison des deux méthodes a directement montré que SI sous-estimait l’intervalle QT au départ et le surestimait à l’hypoglycémie par rapport à MA.

L’utilisation de la méthode SI pour mesurer la fin de l’onde T est connue pour être sensible aux changements d’amplitude de l’onde T, bien que la méthode était à l’origine destinée aux cas de fusion partielle T-U. En particulier, une onde T aplatie provoquera une surestimation de l’intervalle QT avec la méthode SI par rapport à la méthode MA (Figure 2). Comme il n’existe pas d’étalon-or pour mesurer l’intervalle QT, aucune des techniques de mesure ne peut être jugée plus correctement que l’autre. Cependant, l’écart entre les deux méthodes montre que la comparaison des études d’hypoglycémie utilisant différentes méthodes de mesure de l’intervalle QT peut être problématique. De plus, il ressort des résultats que la méthode SI produit des intervalles QT significativement plus longs que la méthode MA, ce qui pourrait indiquer une probabilité plus élevée de faux positifs avec la méthode SI. Une approche qui pourrait éliminer le biais associé à la mesure de l’intervalle QT consiste à utiliser d’autres variables morphologiques de l’onde T. Xue et Reddy ont utilisé l’analyse en composantes principales de l’onde T et ont montré que cette approche avait une reproductibilité supérieure à plusieurs méthodes de mesure du QT. D’autres paramètres morphologiques de l’onde T pourraient donc mieux caractériser les changements de repolarisation pendant l’hypoglycémie.

Figure 2

Mesures du décalage de l’onde T par rapport à l’avance ECG II à l’aide de la méthode semi-automatique d’intersection de pente (SI) et de la méthode d’annotation manuelle (MA). Les deux ECG sont de (côté gauche) et de (côté droit) au même épisode. La méthode SI sous-estime la fin de l’onde T par rapport à la méthode MA. Avec l’aplatissement de l’onde T à la méthode SI, on surestime la fin de l’onde T par rapport à la méthode MA.

Figure 3

La différence au cours d’un épisode d’hypoglycémie en QTc corrigée par la formule de Fridericia (QTcF) pour les méthodes d’annotation manuelle (MA) et d’intersection de pente (SI). Les données sont estimées en moyenne ± SE à partir du modèle statistique.

Figure 4

Différence entre le QTc corrigé par les formules de Bazett (QTcB) et de Fridericia (QTcF). L’intervalle QT est mesuré à l’aide de la méthode d’annotation manuelle (MA). Les données sont estimées en moyenne ± SE à partir du modèle statistique.

Un intervalle QTc pathologiquement prolongé est généralement défini comme > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes. Dans la présente étude, le QTc moyen n’a dépassé ces seuils avec aucune des méthodes. Cela pourrait indiquer que l’allongement de l’intervalle QTc ne peut en soi expliquer le mécanisme impliqué dans le syndrome du mort au lit.

Les différences entre QTcB et QTcF dans cette étude étaient plus importantes à l’hypoglycémie qu’à l’inclusion. On sait que la formule de Bazett a tendance à corriger le QTc à des fréquences cardiaques plus élevées. Dans cette étude, nous avons observé une augmentation significative de la fréquence cardiaque pendant l’hypoglycémie, ce qui pourrait avoir contribué à une surcorrection par la formule de Bazett par rapport à la formule de Fridericia. Des résultats similaires de résultats différents à l’aide des deux formules de correction ont été rapportés, bien que dans d’autres cas, ils produisent des résultats similaires.

L’une des principales limites de l’étude est l’absence de groupe témoin. Sans groupe témoin, il est moins clair si l’allongement de l’intervalle QT observé est causé par une hypoglycémie en soi. En effet, l’insuline pourrait agir comme une variable confondante car il a été démontré qu’elle provoque un allongement modéré de l’intervalle QT. Pour tenir compte de l’effet de l’insuline, nous avons mesuré les variables ECG d’intérêt 15 minutes après l’injection d’insuline où les sujets étaient encore normoglycémiques. Nous nous attendions à ce que cette mesure quantifie l’effet de l’hyperinsulinémie seule. Les résultats montrent que le changement des variables de l’ECG 15 minutes après l’injection d’insuline est comparable au changement à l’hypoglycémie. Cela pourrait indiquer que les modifications observées au cours de l’hypoglycémie peuvent ne pas être causées par une hypoglycémie en soi mais plutôt par une hyperinsulinémie. Nous reconnaissons que le petit nombre de sujets dans l’étude limite sa généralisation à la population générale, bien que les mesures sur chaque sujet aient été répétées pour réduire la variation intrasubject. De plus, l’utilisation d’une seule sonde ECG pour la mesure de l’intervalle QT peut avoir introduit une certaine variation dans les mesures, qui aurait pu être atténuée par l’utilisation de plusieurs sondes.

Les résultats de cette étude sont en accord avec des études antérieures sur l’hypoglycémie induite expérimentalement par la méthode de l’AM, bien que certaines études rapportent également un allongement de l’intervalle QTc. Les études utilisant la méthode SI constatent systématiquement un QTc significativement prolongé pendant l’hypoglycémie. Nous n’avons trouvé aucune différence dans les variables observées entre HI et Iasp, ce qui est conforme aux résultats précédents. Ireland et ses collègues ont comparé les méthodes SI et MA et ont conclu que la méthode SI était préférée à la méthode MA en raison d’une différence inter-observateurs plus faible malgré une surestimation de l’intervalle QT à l’hypoglycémie. Nous ne pouvons pas déduire des différences entre observateurs de notre étude, mais nos résultats confirment que la méthode SI surestime l’intervalle QT pendant l’hypoglycémie.

5. Conclusion

De manière concluante, nos résultats suggèrent que la méthodologie utilisée pour mesurer et corriger la fréquence cardiaque de l’intervalle QT pendant l’hypoglycémie peut avoir un impact significatif sur l’allongement mesuré de l’intervalle QTc. La méthode SI surestime l’intervalle QT par rapport à la méthode MA en cas d’hypoglycémie tandis que la formule de Bazett sur-corrige le QTc par rapport à la formule de Fridericia. Le type d’insuline pour induire une hypoglycémie n’influence pas l’allongement de l’intervalle QT. L’allongement de l’intervalle QTc dans cette étude n’a pas atteint les valeurs pathologiques qui suggèrent que des facteurs supplémentaires jouent un rôle dans la pathogenèse du syndrome de mort au lit.

Reconnaissance

Cette étude a été financée par Novo Nordisk.

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