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Victor Montori propose son analyse de l’essai PRAMI, récemment publiée dans le New England Journal of Medicine.

L’ÉTUDE

Dans un essai en aveugle, 465 patients atteints de DAO STEMI et multivessel ont été randomisés pour subir une ICP uniquement pour une artère infarctus ou une ICP supplémentaire dans des artères non infarctus au cours de la procédure initiale. Les patients présentant un choc cardiogénique, un pontage aorto-coronarien antérieur, une maladie principale gauche significative ou des artères obstruées chroniquement ont été exclus. L’étude a été arrêtée tôt (suivi moyen, 23 mois), lorsqu’une incidence significativement plus faible du critère d’évaluation composite primaire — mort cardiaque, IM ou angine réfractaire — est apparue dans le groupe ayant reçu l’ICP supplémentaire (artère non infarctus) par rapport au groupe ayant subi une ICP infract–artère uniquement (hazard ratio, 0,35; IC à 95%, 0,21-0,58). Les taux de complications liées à la procédure étaient similaires dans les deux groupes.

L’ANALYSE DE MONTORI

PRAMI a attiré l’attention pour avoir montré que, chez les patients atteints de DAO STEMI et multivessel, les lésions coupables de stenting et les lésions non collectives (PCI « préventive ») réduisaient le risque pour le critère d’évaluation composite principal de l’essai, par rapport au stenting uniquement de la lésion coupable. La plupart des discussions de cet essai ont porté sur ses conclusions plutôt que sur ses méthodes. La question cruciale à aborder: Quelle devrait être notre confiance dans cette estimation de l’effet, étant donné que, comme le note l’article, « En janvier 2013, les résultats ont été considérés comme concluants par le comité de suivi des données et de la sécurité, qui a recommandé l’arrêt anticipé de l’essai »?

Comme l’a constaté mon groupe d’étude, l’arrêt précoce des essais en raison d’un effet de traitement inattendu est un moyen sûr de surestimer cet effet, en particulier lorsque le nombre d’événements est faible. La surestimation due à la troncature est faible après 500 résultats, modérée pour 200 à 500 et importante pour < 200 événements. Nous avons également constaté que l’arrêt précoce des essais augmente les chances de publication de l’essai dans une revue médicale de premier plan et de diffusion rapide et d’intégration dans les lignes directrices. Les défis d’interprétation augmentent lorsque l’essai est arrêté sur la base de l’effet du traitement sur un critère d’évaluation composite: l’arrêt précoce garantit une évaluation imprécise de l’effet du traitement sur les résultats peu fréquents — et souvent plus importants — qui constituent le critère d’évaluation composite.

L’essai PRAMI illustre tous ces points. Premièrement, il a été arrêté après seulement 74 résultats. Deuxièmement, malgré sa taille, l’essai a été publié dans le NEJM. Troisièmement, les événements clairsemés ont été répartis dans les composantes du critère d’évaluation composite qui différaient considérablement par leur fréquence — décès cardiaque (14 événements), IM non fœtal (27 événements) et angine réfractaire (42 événements) — et par leur importance pour les patients. De plus, la précision de ces estimations et les valeurs P qui les accompagnent sont extrêmement sensibles à l’addition de quelques événements seulement. Combien d’IM supplémentaires auraient dû se produire dans le bras PCI préventif pour que les effets sur l’IM non mortel (P = 0,009) ne soient pas significatifs? Trois. Juste trois.

On pourrait dire qu’il ne faut pas trop s’inquiéter de ces petits essais, étant donné qu’ils peuvent ensuite être regroupés dans des méta-analyses. Notre groupe a montré qu’un tel exercice est semé d’embûches : les essais arrêtés tôt ont tendance à avoir un poids excessif dans les méta-analyses en raison de l’effet du biais de publication des essais négatifs. De plus, les essais testant la même question sont retardés en raison de l’hypothèse qu’il n’est plus éthique, par exemple, de randomiser les patients pour qu’ils ne subissent pas d’ICP préventive. En conséquence, les essais arrêtés précocement prennent encore plus de poids dans les méta-analyses.

Rappelons que le bureau de surveillance des données et de la sécurité de PRAMI a déterminé qu’il n’était plus approprié de poursuivre l’essai comme prévu. Alors, comment justifie-t-on maintenant de nouveaux essais de confirmation? C’est un faux dilemme: L’obligation de protéger les personnes dans le cadre de l’essai ne peut dépasser l’obligation de protéger la population beaucoup plus importante qui pourrait être exposée à une intervention potentiellement nuisible qui a été étayée par une estimation exagérée de l’effet. Les résultats imprécis et potentiellement surestimés du PRAMI doivent être testés. C’est faisable, éthique et nécessaire — et cela aurait dû apparaître comme tel au data safety monitoring board.

La confiance dans les estimations provenant de PRAMI doit être tempérée en conséquence, pour tenir compte des facteurs décrits ci-dessus. Qu’auraient dû faire les chercheurs pour éviter cette perte de confiance dans les résultats de leur essai? Ils auraient dû décider de ne pas introduire de règles d’arrêt de l’efficacité. Si cela n’était pas réalisable, ils auraient dû mettre en place des règles d’arrêt qui ne seraient déclenchées qu’après qu’un grand nombre de résultats se sont accumulés.

REJOIGNEZ LA DISCUSSION

Êtes-vous d’accord avec l’analyse du Dr Montori de l’essai PRAMI?

Cliquez ici pour une interview publiée précédemment avec l’enquêteur principal de PRAMI.

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