retinolia sitova proteiini 4 ihmisen lihavuudessa

keskustelu

aiemmat hiirillä tehdyt tutkimukset viittasivat siihen, että rbp4 on adipokiini, jonka tuotantoa säätelee tiukasti rasvakudoksen glukoosin Otto. Ensimmäisessä joukko kokeita, havaitsimme, että rbp4 geenin ilmentymistä oli tuskin havaittavissa stromavaskulaarinen soluja peräisin ihmisen rasvakudoksesta. Eristetyissä kypsissä ihmisen adiposyyteissä oli korkeat rbp4 mRNA-tasot. Havaitsimmekin rbp4: n erityksen lisääntyneen tasaisesti viljelyaineeseen adipogeneesin aikana. Huomattavaa on, että rbp4: n erityksen lisääntyminen adiposyyttien erilaisuuden aikana on paljon pienempi kuin rbp4-geenin ekspression lisääntyminen. Mahdollinen selitys on se, että 12.päivänä eriytyvät adiposyytit eivät ole erityskapasiteetiltaan yhtä kypsiä eristettyjä adiposyyttejä rasvakudoksesta. Tätä käsitystä tukevat tärkeät fenotyyppiset erot, kuten pitäytyminen viljelyastiassa ja useiden pienten lipidipisaroiden kertyminen differentioituviin adiposyytteihin. Kuitenkin havaintomme viittaavat rbp4: n olevan ihmisen adipokiini ja vahvistavat aiemmat raportit jyrsijöiden adiposyyteissä (6,7).

koska postmenopausaalisilla naisilla ei havaittu yhteyttä rasvakudoksen rbp4-ilmentymän ja seerumin rbp4-pitoisuuden välillä, rasvakudos saattaa olla vähemmän tärkeä rbp4: n lähde verenkierrossa ihmisillä kuin eläimillä. Mutta jyrsijöilläkin vain 20% systeemisestä rbp4: stä tuotetaan adiposyyteillä, ja rbp4-geenin ekspressio oli ∼20% verrattuna ilmentymiseen maksassa (7), joka on rbp4: n pääasiallinen lähde jyrsijöillä ja todennäköisesti myös ihmisillä (15). On siis mahdollista, että systeemisten rbp4-pitoisuuksien nousu insuliiniresistenteillä henkilöillä tai tyypin 2 diabetesta (2-5) sairastavilla henkilöillä ei selity rbp4: n tuotannon lisääntymisellä rasvakudoksessa.

eläinkokeet viittasivat tiiviiseen vuorovaikutussuhteeseen GLUT4: n ilmentymän/glukoosin oton rasvakudoksessa ja RBP4: n ilmentymän välillä. Käytimme useita strategioita suhteemme arvioimiseksi ihmisillä. Ensinnäkin odotimme havaitsevamme rasvakudoksen rbp4-ilmentymän ja verenkierrossa olevan rbp4-pitoisuuksien lisääntyneen adipositeetin myötä, koska GLUT4: n adiposyyttien ilmentyminen vähenee lihavuudessa (8,9). Rbp4 mRNA: n säätely kuitenkin väheni lihavien postmenopausaalisten naisten ihonalaisessa vatsan rasvakudoksessa, ja verenkierrossa RBP4: n pitoisuudet olivat samanlaiset normaalipainoisilla, ylipainoisilla ja lihavilla. Viiden prosentin painonpudotus paransi HOMA-indeksiä 20% (11), kun taas tähän muutokseen liittyi vain pieni rasvakudoksen rbp4: n ilmentymisen lasku eikä merkittävää muutosta rbp4: n seerumitasoissa. Sitä vastoin äskettäin on raportoitu suurempia rbp4-pitoisuuksia seerumissa ylipainoisilla ja lihavilla koehenkilöillä (2, 3). Erilaisten polyklonaalisten vasta-aineiden ja erilaisten proteiinien toteamismenetelmien käytön lisäksi (ELISA tutkimuksessamme ja ELISA tai Western blotting muissa raporteissa) on huomioitava, että tutkimuspopulaatiomme on homogeenisempi verrokkiryhmän iän, sukupuolen koostumuksen ja paastoinsuliinin määrän suhteen.

toinen, RBP4-ilmentymä ja GLUT4-ilmentymä rasvakudoksessa korreloivat käänteisesti hiirillä (2). Aiempien eläin – ja ihmiskokeiden tavoin (8,9) havaitsimme myös, että rasvakudoksen GLUT4-ilmentymä väheni ylipainoisilla koehenkilöillä ja vielä enemmän lihavilla. Odotimme löytävämme käänteisen korrelaation rasva-GLUT4: n ja RBP4: n ilmaisun välillä. Löysimme kuitenkin vankan positiivisen korrelaation RBP4: n ja GLUT4: n lausekkeen välillä, joka oli täysin riippumaton muista sekoittavista muuttujista (esim.BMI). Nämä havainnot viittaavat rasvakudoksen glukoosin oton/GLUT4: n rooliin ihmisen RBP4: n säätelyssä, mutta jyrsijöiden ja ihmisten välillä on suuria eroja.

kolmanneksi arvioimme suoraan rasvakudoksen glukoosiaineenvaihduntaa mikrodialyysimenetelmällä. Rasvakudoksen interstitiaalisiin glukoosipitoisuuksiin vaikuttavat systeeminen glukoosipitoisuus, kudoksen verenkierto ja rasvakudoksen glukoosin Otto. Rasvakudoksen glukoosinoton heikkeneminen aiheuttaa suhteettoman interstitiaalisen kasvun laskimoiden glukoosipitoisuuksiin verrattuna (6). Siksi ositimme potilaat samankokoisiin ryhmiin, joilla oli mikrodialyysitekniikalla määritetty pieni tai korkea perusfastaalinen interstitiaalinen glukoosipitoisuus. Kudosten verenvirtaus, joka arvioitiin etanolilaimennusmenetelmällä (16), ei poikennut ryhmien välillä. Lisäksi laskimonsisäiset glukoosipitoisuudet olivat samanlaiset molemmissa ryhmissä koko oraalisen glukoosinsietotestin ajan. Näin ollen erot mikrodialysaatin glukoosissa liittyvät oletettavasti eroihin solujen glukoosinotossa eikä glukoosinsaannissa. Emme voi selittää koehenkilöiden välisten adiposyyttien glukoosinoton erojen molekulaarista alkuperää. Jos kuitenkin vähentynyt rasvasolujen glukoosin Otto lisää rbp4: n ilmentymistä, kuten hiirillä on osoitettu, voidaan olettaa, että ihmisillä, joilla on korkeammat interstitiaaliset glukoosipitoisuudet, havaitaan liiallisia RBP4-pitoisuuksia. Joka tapauksessa rbp4: n ilmentyminen rasvakudoksessa ja seerumin rbp4-pitoisuudet olivat samanlaiset ryhmissä, joissa interstitiaalisen glukoosin pitoisuus oli suurempi ja pienempi. Yhdessä havaintomme kyseenalaistavat käsityksen, että rasvakudoksen glukoosin otolla on hallitseva rooli rasvakudoksen rbp4-ilmentymän tai verenkierrossa olevien rbp4-tasojen säätelyssä ihmisillä.

tärkeä rajoite tiedoissamme on se, että tutkimme kaikissa esitetyissä tutkimuksissa vain ihonalaisia adiposyyttejä/rasvakudosta. Tällä hetkellä ei voida sulkea pois sitä, että eri rasvakudosvarastojen (esim.subkutaaninen vs. sisäelinten varikot) välillä on eroja rbp4: n ilmentymisen ja erityksen säätelyssä. Tätä asiaa on tutkittava tulevaisuudessa.

vaikka rbp4: n säätely saattaa vaihdella hiirillä ja ihmisillä, rbp4 voi aiheuttaa samanlaisen fysiologisen vasteen. Rbp4: n geneettinen ja farmakologinen manipulaatio hiirillä johti johdonmukaisiin metabolisiin muutoksiin (2). RBP4 heikentynyt insuliinin signalointi luurankolihaksissa ainakin osittain insuliinireseptorisubstraatin 1 fosforylaation vähenemisen vuoksi. Lisäksi RBP4 kiihdytti glukoosintuotantoa maksasoluista in vitro ja aktivoiduista maksan glukoneogeenisistä entsyymeistä in vivo, mukaan lukien fosfoenolipyruvaattikinaasi (2). Lisäksi niillä potilailla, joiden glukoosinkäsittely oli parantunut harjoitusjakson jälkeen, verenkierron RBP4-pitoisuudet pienenivät selvästi, kun taas niillä potilailla, jotka eivät parantuneet harjoitusjakson jälkeen, ei havaittu muutoksia verenkierrossa olevassa RBP4: ssä (3). Nämä havainnot herättävät selvästi kysymyksen siitä, onko kohonnut seerumin rbp4-arvo insuliiniresistenssiä tai tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä insuliiniresistenssin syy tai seuraus.

tutkimuksemme ensisijainen tarkoitus ei ollut arvioida rbp4: n ja insuliiniherkkyyden välistä suhdetta. Emme nähneet yhteyttä HOMA-indeksin ja rasvakudoksen rbp4 ilmaisun tai kiertävän rbp4-pitoisuuksien välillä poikkileikkaus-ja painonlaskututkimuksissamme. Paastoinsuliinipitoisuuksien ja HOMA-indeksin perusteella määritetty insuliiniresistenssi ei merkittävästi vähentynyt lihavilla koehenkilöillämme, ja lihavien koehenkilöiden paastoinsuliinipitoisuudet olivat selvästi alhaisemmat kuin muissa tutkimuspopulaatioissa (2,3). Spekuloimme, että RBP4-välitteisten muutosten havaitseminen insuliiniherkkyydessä saattaa vaatia tarkempia mittauksia insuliiniherkkyydestä ja potilaista, joilla on laajempi valikoima insuliiniherkkyyksiä kuin tutkimuksessamme käytettiin.

Me ja muut (3) Emme määrittäneet rbp4: n farmakologisia vaikutuksia, vaan tukeutuivat korrelaatioanalyysiin. Tärkeä seuraava askel olisi testata eksogeenisen RBP4: n vastetta ihmisillä. Toinen mahdollisuus olisi pienentää kiertävän rbp4-pitoisuutta estämällä rbp4: n ja sitovan kumppanin transtyretiinin yhteisvaikutuksia fenretinidin kanssa.fenretinidi on synteettinen retinoidiyhdiste, jota tutkitaan parhaillaan onkologisissa tutkimuksissa (17, 18). Tiatsolidiinidionihoito laski myös rbp4-pitoisuutta, kuten on osoitettu jyrsijöillä (2). Tämä hoitovaihtoehto ei kuitenkaan ole riittävän spesifinen, jotta RBP4–vaikutukset voitaisiin erottaa peroksisomiproliferaattorilla aktivoidun reseptorin γ-aktivaation suorista metabolisista vaikutuksista.

adiposyyttien Eritystuotteet yhdistävät lihavuuden osittain valtimoverenpainetautiin, insuliiniresistenssiin, tulehdukseen ja ateroskleroosiin (19). Monet näistä adipokiineista on tunnistettu lihavilla jyrsijämalleilla ja vahvistettu potilailla. Klassisia esimerkkejä ovat adiponektiinin rooli tyypin 2 diabeteksen ja ateroskleroosin kehittymisessä (20,21), leptiinin rooli sympaattisessa aktivaatiossa (22,23) ja rasvakudoksesta johdetun angiotensinogeenin rooli verenpaineen säätelyssä (11,24). Muut jyrsijöiden adipokiinit, kuten resistiini (25,26) tai visfatiini (27,28), eivät osoittautuneet ihmisen adipokiineiksi, ja niillä on erilainen rooli jyrsijöillä ja ihmisillä (29). Siksi jyrsijöiden adipokiinien huolellinen arviointi hyvin luonnehdituissa ihmispopulaatioissa on ratkaisevan tärkeää, jotta voidaan määritellä niiden tarkka rooli lihavuuteen liittyvissä sairauksissa. Tietojemme mukaan RBP4 on jälleen yksi adipokiini, jolla on eläinten ja ihmisten erilainen säätely ja fysiologinen rooli määriteltävänä tulevissa tutkimuksissa.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.