rekombinantti erytropoietiini

Yleisiä huomioita

rekombinantti ihmisen erytropoietiinit (rHuEPO) ovat erytropoieesia stimuloivia aineita (ESA), joita käytetään kroonisesta munuaissairaudesta johtuvan anemian, syövän tai HIV-infektion hoitoon. Niitä käytetään myös perioperatiivisesti joillakin leikkauspotilailla. Tällä hetkellä markkinoilla on kolme muotoa, epoetiini α (Epogeeni, Epogiini, Eprex ja Prokrit), epoetiini β (NeoRecormon ja Recormon), epoetiini δ (Dynepo) ja epoetiini Ω (Epomax). Epoetiini ζ (zeeta) on nimitys kahdelle epoetiini alfan biosimilaariselle muodolle, joita markkinoidaan nimillä Silapo (Stada) ja Retacrit (Hospira) (taulukko 7.2). Lisäksi darbopoietiini on epoetiini α: n hyperglysyloitu mutanttimuoto, jossa on viisi aminohappomuutosta, jotka on glykoengineerattu pidentämään puoliintumisaikaa seerumissa. Ensimmäinen biosimilaarinen rHuEPO, jolle EMEA sai myyntiluvan, oli Binocrit vuonna 2007 (epoetiini α, Sandoz GmbH, Itävalta) ja siitä kehitettiin Eprexin (Janssen-Cilag) biosimilaarinen muoto.

taulukko 7.2. Prekliiniset tutkimukset, jotka tukevat somatropiinin (Ihmisen kasvuhormonin)Biosimilaaristen versioiden farmakokinetiikan, farmakodynaamisen ja turvallisuuden arviointia: Euroopan lääkevirasto (EMA ))

EU: ssa hyväksytty vuosi kauppanimi yritys Viitevalmiste in vitro PD in vivo prekliininen PK in vivo prekliininen PD in vivo prekliininen PD in vivo prekliininen turvallisuus
2006 Omnitrope Sandoz GmbH Genotropin arvioitu osana 14 päivän toksisuustutkimusta rotilla Hypofysektomisoitu rotta 10 päivän painonnousumääritys
rotilla 10 päivän sääriluun leveyden määritys
14 vrk rotilla, SC
2006 Valtropin BioPartners GmbH Humatrope farmakokinetiikka arvioitu osana 28 ja 90 päivän toksisuustutkimuksia sekä itsenäisiä tutkimuksia kaniineilla (IV, SC) Sprague Dawley hypofysektomisoitu rotta 10 päivää painonnousun määritys kaksi yhdistettyä 28 ja 90 päivää rotilla ja hiirillä
kattavat lisääntymistoksisuustutkimukset rotilla ja kaniineilla
Turvallisuusfarmakologia hiirillä, marsuilla, kaniineilla

PD, farmakodynamiikka; PK, farmakokinetiikka; SC, subkutaaninen; IV, laskimoon; EU, Euroopan unioni.

rekombinantti ihmisen EPOa on 165-aminohappoinen yksipolypeptidiketju, joka sisältää kolme N-linkittynyttä glykosylaatiokohtaa asn24, Asn38 ja Asn83 ja yhden O-linkittyneen kohdan Ser126: ssa . Nämä kohdat ovat voimakkaasti glykosyloituneita ja hiilihydraattipitoisuus voi olla jopa 40% molekyylimassasta. Vaikka hiilihydraattiosuudet eivät suoraan liity EPO-reseptoreihin sitoutumiseen, ne voivat vaikuttaa suuresti seerumin puoliintumisaikaan ja siten in vivo-tehoon. rHuEPOa muodostaa nelikiertoisen kimppurakenteen, jota yhdistää kaksi vähemmän rakenteista silmukkaa ja ternaarirakennetta stabiloi kaksi disulfidisiltaa.

kaksi vuosikymmentä kestäneestä kliinisestä käytöstä huolimatta rhuepon puhdistumisreittejä ei tunneta hyvin . Desalyloituneiden erytropoietiinien tiedetään puhdistuvan nopeasti asialoglyproteiinireseptorin välityksellä maksan parenkyymisoluissa; kuitenkin maksapuhdistuma ei näytä olevan tärkein puhdistumareitti koskemattomille rhuepoille, ja yli 90% oligosakkarideista on täysin sialyloituja . Erytropoietiinin reseptorivälitteisellä puhdistumalla ja hajoamisella luuytimessä on myös arveltu olevan merkittävä rooli; kuitenkin eri reseptoreihin affinoituvilla rHuEPO-varianteilla ei voitu todeta merkittävää roolia reseptorivälitteisellä soluunotolla lääkeaineen puhdistumassa . On todettu, että muutokset glykosylaatiossa voivat vaikuttaa suuresti sekä lääkeainepuhdistumaan että reseptorisitoutumiseen. Yleensä glykosylaation aste korreloi positiivisesti lääkkeen puoliintumisajan kanssa, mutta glykosylaation lisääntyessä sitoutumisaffiniteetti EPO-reseptoreihin vähenee . Glykaanipitoisuuden kasvaessa kasvaa myös EPON hydrodynaaminen halkaisija. Koska sialihapot sisältävät negatiivisia varauksia, negatiivinen sähkökenttä kasvaa sialihappopitoisuuden kasvaessa ja Tämän arvellaan vaikuttavan negatiivisesti reseptorisitoutumiseen. Darbopoietiinin, joka on epoetiinin hypergosyloitu mutanttiversio, puoliintumisajan piteneminen enemmän kuin kumoaa heikentyneen sitoutumisen reseptoreihin, ja terapeuttisessa käytössä on mahdollista pidentää annosväliä. Näiden ominaisuuksien vuoksi glykosylaation säätely on erittäin tärkeää tuotteen laadun säilyttämiseksi. rHuEPOa sisältää yli 35 erilaista N-linkitettyä ja 6 O-linkitettyä oligosakkaridia ja valmistuksen valvonta erä-erä-johdonmukaisuuden varmistamiseksi on haastavaa tämän luokan lääkkeille . Kun otetaan huomioon solulinjojen, valmistus-ja puhdistusprosessien erot, on todennäköistä, että biosimilaareissa on merkittäviä eroja oligosakkaridipitoisuudessa suhteessa innovaattorituotteisiin. Tästä syystä vertailevan PK: n varhainen arviointi voi osoittautua hyödylliseksi työkaluksi jo varhaisessa vaiheessa solulinjojen kehittämisessä ja prosessin tarkentamisessa.

harvinainen mutta merkittävä riski rHuEPO-potilaille on neutraloivien ADAs-lääkkeiden kehittyminen. Potilailla, joille kehittyy neutraloivia erytropoietiinin vasta-aineita, on olemassa puhtaan punasoluaplasian (PRCA) vaara, joka voi vaatia punasolusiirtoa. Yleensä useimmissa tapauksissa immunosuppressiivinen hoito tehoaa, mutta joissakin tapauksissa tarvitaan pidempiä infuusioaikoja .

vaikka se oli aiemmin harvinaista, 1990-luvun alussa rhuepoa saaneiden vasta-ainepositiivisten PUNASOLUAPLASIOIDEN määrä lisääntyi huomattavasti, ja vuoteen 2003 mennessä raportoitiin yli 160 tapausta . Useimpiin näistä tapauksista on liittynyt yhden valmisteen formulaation muutoksia (Eprex, epoetiini α, Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ, USA), joskaan lisääntyneen antigeenisyyden mekanismia ei ole selvästi tunnistettu. Aluksi oletettiin, että ihmisen seerumialbumiinin (HSA) korvaaminen polysorbaatti 80: llä (PS80) formulaatiossa on saattanut johtaa lääkeainepitoisten PS80-misellien muodostumiseen. Tämä ei kuitenkaan johtanut vastaaviin ongelmiin samankaltaisella epoetiini β-valmisteella. On esitetty toinen hypoteesi, jonka mukaan päällystämättömistä kumitulpista valmistetuilla suotovedillä voisi olla adjuvantti vaikutus, ja tällaisten suotovesien on osoitettu lisäävän antigeenisyyttä ovalbumiinille hiirillä. Antoreitillä on saattanut olla myös merkitystä, sillä useimmat PRCA-potilaat olivat saaneet lääkettä ihonalaisena injektiona, mikä on mahdollinen riskitekijä immuunitoleranssin hajoamiselle proteiinihoidoille.

Epogeeni muodostaa nelikierteisen kimppurakenteen, jonka konformaatiokykyä voidaan seurata UV-kehän dikromismin ja tryptofaanifluoresenssiemissiospektroskopian avulla. Vertailevassa analyysissä Epogeenia ja Eprexiä arvioitiin kolmen rakenteellisen eron osalta. Bulk ja puhdistettu Epogeeni oli osoitettu olevan samanlaisia paikallisia tryptofaani ympäristöissä, mutta Eprex osoitti merkittävää poikkeamaa, joka viittaa enemmän liikkumisvapautta. Lisäksi lämpötilarasituksen (0-100°C) aiheuttama lämpölaajeneminen mahdollisti toisiorakenteen lähes täydellisen palautuvuuden Epogeenin kanssa, mutta Eprexin kanssa vain osittaisen palautuvuuden . Tämä osoittaa, että kahden samankaltaisen lääkkeen välillä voi esiintyä rakenteellisia muutoksia, mutta tällä hetkellä ei tiedetä juuri, miten nämä muutokset voivat vaikuttaa turvallisuuteen, tehoon tai immunogeenisuuteen, joten vertailtavuuden varmistamiseksi tarvitaan laajoja in vivo-testejä. RHuEPO: n tapauksessa vasta-ainevälitteisen puhtaan PUNASOLUAPLASIAN riski on erityinen haaste ennustaa, kun otetaan huomioon prekliinisten mallien Vähäinen hyödyllisyys, pienten kliinisten tutkimusten rajallinen kyky havaita harvinaisia tapahtumia ja näin ollen markkinoille tulon jälkeisen laajan seurannan tarve.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.