(- )- Quiinihappo

5.4 Gilead Sciences Inc

parhaan lääkeaihion tunnistamisen jälkeen on seuraavaksi selvitettävä skaalautuva reitti sen syntetisoimiseksi monikilogrammamäärinä. Niinpä Gilead Sciences Inc: ssä kehitettiin käytännöllinen, uusi ja skaalautuva oseltamiviirin synteesimenetelmä alkaen (-)-kviinihaposta 110 (kaavio 5.20).110, 111 b

kaava 5.20. Ensimmäinen skaalautuva synteesi oseltamiviirifosfaatista (-)-quiinihaposta Gilead Sciences Inc.: n toimesta.110,112

yhdisteestä 110 saatu Asetonidi 111 käsiteltiin ensin natriumetoksidilla (katalyyttisenä määränä) etanolissa ja kahden yhdisteen 111 ja 113 seos 1:5-suhteessa. Halutun yhdisteen erottaminen tästä seoksesta jakeittain kiteyttämällä oli suuressa mittakaavassa vaikeaa; siksi saatu seos alistettiin mesylaatiolle käyttäen MsCl/NEt3:a ch2cl2: ssa liuottimena ja antoi vastaavat mesylaatit 112 ja 114 (samassa suhteessa 1: 5). Koska ei-toivottu mesylaatti 112 on luonteeltaan kiteistä, se suodatetaan pois ja haluttu mesylaatti 114 eristettiin suodoksista. Yhdiste 114 reagoitiin sulfuryylikloridin kanssa ch2cl2:ssa alhaisessa lämpötilassa ei voinut tuottaa toivottua olefiinia, mutta saatiin alkeenien seos (115 ja 116 suhteessa 4: 1) sekä vastaava kloridi 117 (10-15%). Niinpä seosta käsiteltiin pyrrolidiinilla (Ph3P)4PD: n läsnä ollessa, jolloin mesylaatti 116 muunnettiin pyrrolidiinianologiksi 118, joka oli helposti vapaa reaktioseoksesta uuttamalla H2SO4: n vesiliuoksella, ja tarvittava mesylaatti 115 eristettiin yksinkertaisesti uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatti/heksaani. Perkloorihappovälitteinen asetonidi 115:n trans-ketalisaatio 3-pentanonin kanssa antoi ketaalille 119, joka renkaan avautuessa reagoidessaan trimetyylisilyylitrifluori – metaanisulfonaatin ja BH3·Me2S-kompleksin kanssa antoi eettereille 120 ja 121 ja diolille 122 suhteessa 10:1: 1.

halutun regioselektiivisyyden saavuttamiseksi juuri valmistettuun reaktioseokseen-20oC lisättiin vesipitoista NaHCO3: a. Tämä oli hyvin vaikea erottaa 120-122 tislaamalla tai jakokiteyttämällä, joten raakaseos reagoitiin KHCO3: n kanssa etanolin vesiliuoksessa, jolloin epoksidiksi saatiin 123, joka voidaan selektiivisesti uuttaa heksaaneiksi ongelmitta. Tämä epoksidi 123 reagoitiin NaN3:n kanssa etanolin vesiliuoksessa ja siihen saatiin atsidoalkoholit 124 ja 125 (suhteessa 10: 1). Raa ’ at atsidoalkoholit pelkistettiin, minkä jälkeen syklisoitiin Me3P: n avulla atsiridiini 126: n valmistamiseksi, joka renkaan avautuessa natriumatsidilla antoi atsido amiini 127: lle. Lopussa yhdiste 127 asyloitiin etikkahappoanhydridin (Schotten-Baumann) avulla, jolloin saatiin 128, joka on voimakkaasti kiteinen Välituote. Näin saatiin oseltamiviirifosfaattisuola 129 vähentämällä atsidin toiminnallisuutta H2/Ni: llä, minkä jälkeen siihen lisättiin fosforihappoa, joka saosti fosfaattisuolan höyhenpeitteisinä neuloina. Tämä synteettinen lähestymistapa kuvataan järjestelmässä 5.20 koostuu kahdestatoista vaiheesta, jotka on onnistuneesti toteutettu tavanomaisessa pilottilaitoksessa, jota käytetään kehittämään kilomääriä oseltamiviirifosfaattia 4,4%: n kokonaistuotoksella, joten sitä voidaan pitää todella skaalautuvana reittinä.

siksi hyvin markkinoidut viruslääkkeet, jotka ovat sia: n johdannaisia, ovat tärkeitä molekyylejä virusfluenssatautien, kuten influenssa A: n, influenssa B: n, lintuinfluenssan jne.hoidossa. Kirjasto genesis sia johdannaiset on vielä käynnissä löytää uusia ja voimakkaita molekyylejä hoitoon neurologisia sairauksia samoin, koska, sia molekyylit ovat erilaisia ratkaisevia rooleja neuro järjestelmä ihmisten. Siksi sillä on suuret mahdollisuudet kehittää lääkeaineita, kuten molekyylejä ja lääkeyhdisteitä, tulevaisuudessa erilaisten neurologisten häiriöiden hoitoon.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.