Relación cuantitativa entre las propiedades químicas y las bioactividades de los oligonucleótidos anti – microRNA dirigidos a los microRNA-21 asociados a tumores

Los oligonucleótidos anti-microRNA sintéticos (AMOs) son candidatos prometedores para inactivar los microRNA relacionados con enfermedades debido a su unión específica de secuencia a sus objetivos y la variedad de modificaciones químicas disponibles. Durante la última década, se han estudiado las relaciones cualitativas entre las propiedades químicas de los AMOs y la bioactividad (inactivación de sus miRNAs diana) para mejorar su bioactividad. Por otro lado, en el desarrollo de medicamentos en el mundo real, los medicamentos deben diseñarse caso por caso, teniendo en cuenta muchos factores. Por lo tanto, para diseñar AMOs que apuntan a un miRNA específico, es necesario comprender la relación cuantitativa entre las propiedades químicas de AMOs y la inactivación de su miRNA objetivo. Aquí, nuestro objetivo fue encontrar la relación cuantitativa específica de AMOs dirigida al miR-21 asociado al tumor a través de la comparación directa de sus efectos de inactivación con propiedades químicas sistemáticamente variadas, que incluyen afinidad de unión específica de secuencia, resistencia a la nucleasa y activación de la RNasa H. Como resultado, encontramos nuevamente las relaciones cuantitativas; (1) la afinidad de unión específica de secuencia de AMOs contra miR-21 es el principal factor determinante de la eficacia de la inactivación, (2) la resistencia de la nucleasa de AMOs afecta su eficacia de inactivación de miR-21 actuando en cooperación con la afinidad de unión, aunque la resistencia de la nucleasa por sí sola no afecta la eficacia de inactivación del miARN, y (3) la activación de la RNasa H es innecesaria. Este estudio también demuestra la utilidad de la relación obtenida para el diseño de fármacos basados en AMO dirigidos a miR-21, a través de análisis basados en células. Por lo tanto, la relación cuantitativa obtenida permitiría predecir la eficacia de inactivación de MIR-21 de AMOs que son de nuevo diseño.

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