Medición del QT y Corrección de la Frecuencia Cardíaca durante la Hipoglucemia: ¿Existe un Sesgo?

Resumen

Introducción. Varios estudios muestran que la hipoglucemia causa prolongación del intervalo QT. El objetivo de este estudio fue investigar el efecto de la metodología de medición del QT, la corrección de la frecuencia cardíaca y los tipos de insulina durante la hipoglucemia. Método. Diez sujetos adultos con diabetes tipo 1 tuvieron hipoglucemia inducida por inyección intravenosa de dos tipos de insulina en un diseño cruzado. Las mediciones de QT se realizaron utilizando los métodos de intersección de pendiente (SI) y anotación manual (MA). La corrección de la frecuencia cardíaca se realizó utilizando fórmulas de Bazett (QTcB) y Fridericia (QTcF). Resultado. El método SI mostró una prolongación significativa en la hipoglucemia para QTcB (42 (6 ) ms;) y QTcF(35 (6) ms;). El método MA mostró prolongación en la hipoglucemia para QTcB (7 (2 ) ms,) pero no para QTcF. No se observaron diferencias en las variables de ECG entre los tipos de insulina. Discusión. El método de medición del intervalo QT tiene un impacto significativo en la prolongación del intervalo QT durante la hipoglucemia. La corrección de la frecuencia cardíaca también puede influir en el QT durante la hipoglucemia, mientras que el tipo de insulina es insignificante. La prolongación del intervalo QTc en este estudio no alcanzó valores patológicos que indiquen que la prolongación del intervalo QTc no puede explicar completamente el síndrome de muerte en cama.

1. Introducción

La introducción de la insulina humana en la década de 1990 dio lugar a un aumento del número de muertes nocturnas repentinas de jóvenes con diabetes tipo I. Este tipo específico de muerte en diabetes se denominó síndrome de «muerto en cama» y se planteó la hipótesis de que las muertes fueron causadas por hipoglucemia . Los mecanismos fisiopatológicos detrás de las muertes aún no se entienden, aunque la evidencia circunstancial sugiere que se trata de casos de arritmia cardíaca fatal. Se cree que el efecto proarrítmico propuesto de la hipoglucemia está mediado por la activación simpatoadrenal y la hipopotasemia .

Se ha reportado que la hipoglucemia inducida por insulina afecta la repolarización de las células cardíacas tanto en sujetos sanos como en personas con diabetes . La repolarización alterada es notable en el electrocardiograma (ECG) como una onda T aplanada y un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca prolongado (QTc) . Un QTc prolongado se asocia con un aumento del riesgo de muerte súbita cardíaca , por lo que el QTc ha sido la variable principal investigada en estudios sobre el efecto proarrítmico de la hipoglucemia. El grado de prolongación del intervalo QTc durante la hipoglucemia sujeta varía de 5 ms a 60 ms con un estudio que reporta una prolongación de 156 ms . Por lo tanto, en algunos estudios la prolongación del QTc se considera insignificante, mientras que otros estudios muestran una prolongación significativa y potencialmente peligrosa. Planteamos la hipótesis de que las diferencias en la metodología para medir el intervalo QT y la corrección de la frecuencia cardíaca del intervalo QT pueden explicar en parte las discrepancias entre las prolongaciones del intervalo QTc notificadas. Se sabe que la fórmula de Bazett para la corrección de la frecuencia cardíaca está asociada con una corrección excesiva e insuficiente del QTc a frecuencias cardíacas fuera de un rango estrecho . Sin embargo, la fórmula de Bazett sigue siendo la corrección de la frecuencia cardíaca más utilizada cuando se investiga el QTc durante la hipoglucemia. La metodología para medir el desplazamiento de la onda T también tiene un impacto en el intervalo QT, ya que, por ejemplo, el método tangente de uso frecuente es más sensible al aplanamiento de la onda T observado durante la hipoglucemia . Además, los análogos de insulina modernos pueden tener un efecto diferente sobre el intervalo QTc que la insulina humana, aunque este no es el caso anteriormente .

El síndrome de» muerto en cama » y la posible prolongación del intervalo QTc durante la hipoglucemia siguen preocupando a muchos pacientes y médicos. Para evitar estas trágicas muertes, es necesario comprender mejor el fenómeno. Se ha sugerido que si se pudiera identificar a pacientes con un mayor riesgo de QT prolongado durante la hipoglucemia, un betabloqueante selectivo podría tener un papel terapéutico . Sin embargo, antes de considerar el tratamiento preventivo, es importante aclarar si la hipoglucemia efectivamente causa una prolongación significativa del QTc e identificar los factores en la metodología del estudio que pueden causar las discrepancias entre los resultados reportados en la literatura. Así, en el presente estudio, investigamos el sesgo potencial asociado con la técnica de medición, la corrección de la frecuencia cardíaca y el tipo de insulina al medir el QTc durante la hipoglucemia.

2. Métodos

2.1. Sujetos

La población del estudio consistió en 10 sujetos (6 hombres, 4 mujeres; edad: 32 ± 9 años) con diabetes tipo 1 (péptido C negativo). Los sujetos tenían HbA1c < 10%, duración de la diabetes de 15 ± 10 años y ninguno presentaba signos de neuropatía. Cada asignatura se estudió en dos fines de semana separados por al menos 1 mes. En cada fin de semana se indujo hipoglucemia dos veces: sábado a las 2 AM y 10 PM. Los sujetos fueron aleatorizados para usar insulina aspart (Iasp) (NovoRapid, Novo Nordisk A/S, Dinamarca) o insulina humana (HI) (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Dinamarca) el primer fin de semana en un diseño cruzado para que el otro tipo de insulina se utilizara el fin de semana siguiente. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los sujetos y el protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética Regional.

2.2. Procedimientos

Se insertó un catéter (Venflon, Viggo AB, Suecia) en una vena antecubital del brazo para la administración de insulina y glucosa. La hipoglucemia fue inducida por un bolo único de insulina (0,1 U/kg de peso corporal) inyectado directamente en la sangre. La glucosa en sangre se midió mediante un analizador de HemoCue (HemoCue AB, Angelholm, Suecia). Se tomaron mediciones de glucosa en sangre 30 minutos antes de la inyección de insulina y al menos cada 5 minutos después de la inyección. Cuando se alcanzó una glucemia <2,5 mmol/L, se administró glucosa intravenosa (10%) para restablecer la glucemia.

2.3. Mediciones de ECG

Se registró ECG del plomo II mediante electrodos desechables Ag / AgCl (Sensor Azul L, Ambu A/S, Dinamarca). El ECG se muestreó mediante un sistema de adquisición de datos (Portilab 16 + 2, Twente Medical Systems International, Holanda) a 400 Hz con resolución de 12 bits.

Se analizaron épocas de 60 segundos de ECG 30 minutos antes de la inyección de insulina (), 10 minutos antes de la inyección de insulina (), en la inyección de insulina (), 15 minutos después de la inyección de insulina (), en el nadir de glucosa en sangre () y 90 minutos después del nadir de glucosa en sangre () (Figura 1). Los intervalos QT se midieron a partir de cada época utilizando una anotación manual (MA) y un método semiautomático de «intersección de pendiente» (SI).

Figura 1

diseño Esquemático del estudio. Las mediciones del ECG (•) se realizan tres veces en un intervalo basal antes de la inyección de insulina (, , y ), 15 minutos después de la inyección de insulina (), en el nadir de glucosa en sangre () y 90 minutos después del nadir de glucosa en sangre ().

Las mediciones de MA fueron realizadas por expertos independientes en QT (Spacelabs Healthcare, Washington, EE.UU.), ciegos al diseño del estudio y a toda la demás información, excepto el ECG. Cada epoch fue revisado manualmente en busca de artefactos y se obtuvo un ritmo representativo. La distorsión del compás representativo se minimizó seleccionando áreas de la época con artefactos mínimos para incluir en la generación de compases representativos. A partir del ritmo representativo, se midieron los intervalos QT desde la primera desviación de alta frecuencia del complejo QRS hasta el desplazamiento de la onda T. Se utilizó el intervalo RR promedio de los complejos QRS seleccionados para el latido representativo para proporcionar corrección de la frecuencia cardíaca. Además, se midieron las amplitudes de pico R y pico T en relación con la línea isoeléctrica. Todas las mediciones se realizaron manualmente con un calibrador electrónico y fueron revisadas por un cardiólogo.

Las mediciones del SI se llevaron a cabo utilizando un software de análisis personalizado desarrollado en MatLab (Versión 7.8.0.347, The Mathworks, Inc., Natick, MA, USA). Las plantillas que representan el complejo PQRST promedio en épocas se generaron utilizando áreas seleccionadas manualmente con artefactos mínimos. El final de la onda T en cada plantilla se determinó automáticamente utilizando el método de «intersección de pendiente». Además, también se midieron las amplitudes de pico R y pico T en relación con la línea isoeléctrica. Todas las plantillas y los puntos de referencia asociados se revisaron manualmente en pantalla en orden aleatorio por un observador ciego a la glucosa en sangre correspondiente y a los datos clínicos de los sujetos. Las plantillas se rechazaron si los artefactos impedían mediciones fiables, pero no se realizaron ajustes en el intervalo QT para reducir la subjetividad de las mediciones. Se utilizó la mediana del intervalo RR en cada segmento para corregir la frecuencia cardíaca en el intervalo QT. En los métodos MA y SI, los intervalos QT se corrigieron mediante la fórmula de Bazett (QTcB) y la fórmula de Fridericia (QTcF). Como medida de la planitud de la onda T, se calculó la relación de amplitudes de pico T a pico R (Relación T/R).

2.4. Análisis de datos

Mediciones en, y se promediaron y se llamaron colectivamente para reducir la cantidad de análisis estadísticos. Se utilizó un modelo lineal de efectos mixtos para analizar los cambios en las variables del ECG. El tiempo (niveles:,,, y ) y el tratamiento (niveles: Iasp, HI) se incluyeron como efectos fijos en el modelo junto con un término de interacción tiempo-tratamiento. Los sujetos se incluyeron en el modelo como un efecto aleatorio en la intercepción. El fin de semana se incluyó como un efecto aleatorio dentro de los sujetos y los episodios como un efecto aleatorio dentro de los fines de semana. Se ajustaron modelos separados para cada variable de ECG utilizando la máxima verosimilitud restringida. Se utilizó un análisis de varianza del modelo ajustado para probar cambios significativos en las variables. Con variables que mostraban significancia estadística, se utilizaron las pruebas postoc de Dunnett para probar diferencias significativas entre diferentes niveles de factores. valores <.05 fueron considerados significativos. Los resultados del modelo estadístico se notifican como media (SE), todos los demás resultados se notifican como media ± DE. Los análisis estadísticos se realizaron en la versión R 2.9.1.

3. Resultados

Se excluyeron siete (17,5%) de los episodios de hipoglucemia registrados debido a que el sujeto tenía una glucemia ≤3,5 mmol/L en () o por problemas de instrumentación (). Así, se utilizaron un total de 33 episodios en el análisis de datos con un mínimo de dos episodios disponibles de cada sujeto. La hipoglucemia se alcanzó a los 45 ± 32 minutos después de la administración de la insulina con glucosa en sangre al nadir de 2,4 ± 0,3 mmol/L. Las variables medidas resumidas para cada punto de tiempo se muestran en la Tabla 1.

Método Variable Tiempo
De Glucosa En La Sangre 10.4 ± 3.8 2.4 ± 0.3 10.1 ± 3.3
MA RR (ms) 933 ± 157 845 ± 128 871 ± 159
QTcF (ms) 412 ± 19 412 ± 21 413 ± 22
QTcB (ms) 418 ± 24 425 ± 23 424 ± 26
T/R Ratio (−) 0.3 ± 0.14 0.2 ± 0.1 0.23 ± 0.11
SI RR (ms) 935 ± 160 836 ± 139 869 ± 161
QTcF (ms) 399 ± 27 433 ± 61 408 ± 35
QTcB (ms) 405 ± 32 447 ± 66 419 ± 40
T/R Ratio (−) 0.31 ± 0.13 0.2 ± 0.1 0.24 ± 0.1
Tabla 1
Variables de glucosa en sangre y ECG al inicio (), al nadir de glucosa en sangre () y 90 minutos después del nadir de glucosa en sangre (). Los resultados son media ± DE .

Utilizando el método MA se observó una prolongación significativa del QTcB de a (ΔQTcB: 7 (2);), pero no se observó prolongación del QTcF (ΔQTcF: 1(2);). Con el método SI, tanto el QTcB como el QTcF se prolongaron significativamente (ΔQTcB: 42 (6);, ΔQTcF: 35(6);) (Tabla 2). La frecuencia cardíaca y la relación T/R disminuyeron significativamente con los métodos MA y SI (). Los cambios en las variables de a fueron similares al cambio de a (Tabla 2). At, QTcB y QTcF habían vuelto a los niveles, mientras que el intervalo RR y la relación T/R permanecieron disminuidos para los métodos MA e SI (Tabla 2).

Time
Method Variable
MA RR (ms)
QTcF (ms)
QTcB (ms)
T/R Ratio (−)
SI RR (ms)
QTcF (ms)
QTcB (ms)
T/R Ratio (−)
Significancias (en comparación con):†,‡.
Tabla 2
Cambios estimados en las variables del ECG a lo largo del tiempo con el punto de referencia. Las estimaciones se basan en un modelo estadístico que se ajusta a cada variable.

Hubo una diferencia significativa entre ΔQTcF medida por los métodos SI y MA (34 ms;) (Tabla 3, Figura 3). La diferencia entre ΔQTcB y ΔQTcF también fue significativa (8 ms;) (Tabla 3, Figura 4). No se encontró diferencia significativa entre HI y Iasp en ninguna de las variables de ECG medidas.

t-test (−)
Diferencia Método Media ± SD Media ± SD Media 95% CI P-valor
QTcB-QTcF MA 6 ± 11 13 ± 10 7 <.001
SI 6 ± 11 13 ± 11 8 <.001
SI – MA QTcB -13 ± 12 22 ± 51 35 <.001
QTcF -13 ± 12 21 ± 50 34 <.001
Tabla 3
Diferencias en y entre los dos métodos para la medición del QT (intersección de pendiente semiautomática (SI) y anotación manual (MA)) y la corrección de la frecuencia cardíaca (Bazett’s (QTcB) y Fridericia (QTcF)).

4. Discusión

El método MA mostró un aumento moderado del QTcB y ningún aumento del QTcF durante la hipoglucemia, mientras que el método SI mostró una prolongación considerable tanto del QTcB como del QTcF. La comparación directa de los dos métodos mostró que el SI subestimó el intervalo QT al inicio y lo sobrestimó en la hipoglucemia en comparación con el MA.

Se sabe que el uso del método SI para medir el extremo de la onda T es sensible a los cambios en la amplitud de la onda T, aunque el método se diseñó originalmente para casos con fusión parcial T-U. En particular, una onda T aplanada causará una sobreestimación del intervalo QT con el método SI en comparación con el método MA (Figura 2). Dado que no existe un estándar de oro para medir el intervalo QT, ninguna de las técnicas de medición de este estudio puede juzgarse más correctamente que la otra. Sin embargo, la discrepancia entre los dos métodos ilustra que la comparación de estudios de hipoglucemia utilizando diferentes métodos de medición de QT puede ser problemática. Además, de los resultados se desprende que el método SI produce intervalos QT significativamente más largos que el método MA, lo que podría indicar una mayor probabilidad de falsos positivos con el método SI. Un enfoque que podría eliminar el sesgo asociado con la medición del intervalo QT es utilizar variables alternativas de morfología de onda T. Xue y Reddy utilizaron análisis de componentes principales de la onda T y mostraron que este enfoque tenía una reproducibilidad superior a varios métodos de medición de QT. Por lo tanto, los parámetros alternativos de morfología de onda T podrían ser mejores para caracterizar los cambios en la repolarización durante la hipoglucemia.

Gráfico 2

Mediciones del desplazamiento de la onda T a partir de la derivación de ECG II utilizando el método semiautomático de intersección de pendiente (SI) y el método de anotación manual (MA). Los dos ECG son del (lado izquierdo) y del (lado derecho) en el mismo episodio. En el método SI se subestima el final de la onda T en comparación con el método MA. Con el aplanamiento de la onda T en el método SI sobrestima el extremo de la onda T en comparación con el método MA.

Gráfico 3

La diferencia en el transcurso de un episodio de hipoglucemia en QTc corregida por la fórmula de Fridericia (QTcF) para los métodos de anotación manual (MA) y intersección de pendiente (SI). Los datos son media ± SE estimada a partir del modelo estadístico.

Figura 4

Diferencia entre QTc corregido por Bazett del (QTcB) y Fridericia del (QTcF) fórmulas. El intervalo QT se mide utilizando el método de anotación manual (MA). Los datos son media ± SE estimada a partir del modelo estadístico.

Un intervalo QTc patológicamente prolongado generalmente se define como >450 ms para hombres y >470 ms para mujeres . En el presente estudio, el promedio del QTc no superó esos umbrales con ninguno de los métodos. Esto podría indicar que la prolongación del intervalo QTc no puede en sí misma explicar el mecanismo implicado en el síndrome de muerto en cama.

Las diferencias entre el QTcB y el QTcF en este estudio fueron mayores en el momento de la hipoglucemia que en el momento basal. Se sabe que la fórmula de Bazett tiende a sobrecorrecer el QTc a frecuencias cardíacas más altas . En este estudio observamos un aumento significativo de la frecuencia cardíaca durante la hipoglucemia que puede haber contribuido a una corrección excesiva de la fórmula de Bazett en comparación con la fórmula de Fridericia. Se han reportado hallazgos similares de resultados diferentes utilizando las dos fórmulas de corrección, aunque en otros casos producen resultados similares .

Una de las principales limitaciones del estudio es la ausencia de un grupo control. Sin un grupo control, es menos claro si la prolongación del intervalo QT observada es causada por hipoglucemia per se. De hecho, la insulina podría actuar como una variable de confusión, ya que se ha demostrado que causa una prolongación moderada del intervalo QT . Para tener en cuenta el efecto de la insulina, medimos las variables de ECG de interés 15 minutos después de la inyección de insulina, donde los sujetos aún estaban normoglicémicos. Anticipamos que esta medición cuantificaría el efecto de la hiperinsulinemia sola. Los resultados muestran que el cambio en las variables del ECG 15 minutos después de la inyección de insulina es comparable al cambio en la hipoglucemia. Esto podría indicar que los cambios observados durante la hipoglucemia pueden no ser causados por la hipoglucemia per se, sino por la hiperinsulinemia. Reconocemos que el pequeño número de sujetos en el estudio limita su generalización a la población general, aunque las mediciones en cada sujeto se repitieron para reducir la variación dentro de los sujetos. Además, el uso de un solo cable de ECG para la medición del QT puede haber introducido alguna variación en las mediciones, que podría haberse mitigado mediante el uso de varios cables.

Los resultados de este estudio están de acuerdo con estudios previos de hipoglucemia inducida experimentalmente utilizando el método MA, aunque algunos estudios también reportan una prolongación del QTc . Los estudios que utilizan el método SI encuentran consistentemente QTc significativamente prolongado durante la hipoglucemia . No se encontraron diferencias en las variables observadas entre HI y Iasp, lo que concuerda con los hallazgos previos . Irlanda y sus colegas compararon los métodos de SI y MA y concluyeron que el método de SI fue preferido sobre el método de MA debido a una menor diferencia entre observadores a pesar de una sobreestimación del intervalo QT en la hipoglucemia. No podemos inferir las diferencias entre observadores de nuestro estudio, pero nuestros resultados confirman que el método SI sobrestima el intervalo QT durante la hipoglucemia.

5. Conclusión

Concluyentemente, nuestros resultados sugieren que la metodología utilizada para medir y corregir la frecuencia cardíaca del intervalo QT durante la hipoglucemia puede tener un impacto significativo en la prolongación medida del QTc. El método SI sobrestima el intervalo QT en comparación con el método MA en la hipoglucemia, mientras que la fórmula de Bazett corrige en exceso el intervalo QTc en comparación con la fórmula de Fridericia. El tipo de insulina que induce la hipoglucemia no influye en la prolongación del intervalo QT. En este estudio, la prolongación del intervalo QTc no alcanzó valores patológicos que sugieren que factores adicionales juegan un papel en la patogénesis del síndrome de muerto en cama.

Reconocimiento

Este estudio ha sido financiado por Novo Nordisk.

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