Glicoproteína de reelina: estructura, biología y funciones en la salud y la enfermedad

Muchas proteínas cerebrales participan en el crecimiento y desarrollo tempranos del sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos. Aquí, me centraré en la Reelina, una glicoproteína que ayuda a guiar el desarrollo cerebral de manera ordenada. Los cambios en el nivel de esta proteína o sus receptores o proteínas aguas abajo pueden causar corticogénesis anormal. Estos cambios también se han observado en una serie de trastornos neuropsiquiátricos que han provocado una explosión de conocimientos sobre la biología y la función de la glicoproteína reelina. Hablaré más sobre esta proteína y su posible participación en la salud y la enfermedad.

El gen de la reelina (Reln) se localiza en el cromosoma 7 en el hombre.1 El producto de proteína de reelina tiene una masa molecular relativa de 388 kDa.2,3 En la PÁGINA SDS, la reelina aparece como varias bandas de proteínas, que van de 410 a 330, 180 kDa y varios fragmentos más pequeños.La reelina 4,5,6,7 es una proteína de matriz extracelular secretada con actividad de serina proteasa 8 que contiene 3461 aminoácidos.9 La Reelina contiene un péptido de señal seguido de una secuencia N-terminal y una región de bisagra aguas arriba de ocho repeticiones de Reelina de 350-390 aminoácidos.9 Cada repetición de reelina se compone de dos subrepuestos separados por un motivo EGF.9 La proteína Reelina termina con un terminal C altamente básico compuesto de 33 aminoácidos.9 Un epítopo conocido como CR-50 se localiza cerca del extremo n10 y está compuesto de aminoácidos 230-346 de glicoproteína de Reelina.11 Este epítopo es esencial para las interacciones electrostáticas Reelina–Reelina que producen un homopolímero soluble en forma de cuerda, compuesto de hasta 40 o más monómeros repetidos regularmente, que se forman in vivo.11. La reelina mutada, que carece de un epítopo CR-50, no puede formar homopolímeros y, por lo tanto, es incapaz de transducir la señal de Reelina.La reelina se une a varias proteínas como receptores probables, incluyendo el receptor de apolipoproteína E 2 (ApoER2), el receptor de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-R) y la proteína integrina α3β1.12,13,14 La unión de reelina a los receptores ApoER2 y VLDLR induce la agrupación de estos últimos receptores, causando dimerización/oligomerización de la proteína adaptadora, deshabilitada-1 (Dab-1), en el aspecto citosólico de la membrana plasmática15 con eventual fosforilación de tirosina de la proteína adaptadora Dab-11, 16 facilitando la transducción de la vía de señalización desde las células productoras de Reelina (neuronas gabaérgicas17 o células Cajal-Retzius de la capa I)18 al receptor aguas abajo sitios en células piramidales corticales.19 In vivo, la reelina se procesa por escisión en dos lugares, es decir, entre las repeticiones 2 y 3 y las repeticiones 6 y 7,20, dando como resultado tres fragmentos finales.21 El fragmento de Reelina central está compuesto de repeticiones 3-6, y es necesario y suficiente para la unión del receptor a las proteínas ApoER2 y VLDLR, causando fosforilación Dab-1 en cultivos neuronales 21 y es capaz de rescatar el fenotipo reeler en cultivos cerebrales embrionarios. Además, la Reelina también activa la serina-treonina quinasas (P35 / Cdk5) y la familia Src-tirosina quinasa (Fin-quinasa), lo que también conduce a la fosforilación de Dab-1.22,23,24 El Dab-1 fosforilado puede convertirse en el sustrato de varias quinasas, lo que conduce a una serie de eventos importantes como plasticidad de la columna vertebral sináptica y dendrítica,19 neurotransmisión22,23,24,25,26 e inhibición del nivel de glucógeno sintasa-quinasa 3β (GSK-3β), lo que conduce a la modulación de las vías de supervivencia y crecimiento de las células 23 (Figura 1). Además, el Dab-1 fosforilado es un sustrato para la degradación dependiente de la poliubiquitinación, lo que conduce a la degradación de una subpoblación de moléculas de Dab-1, a través de la vía del proteosoma.La degradación de 27 Dab – 1 puede ser un factor importante para ajustar la señal de Reelina y responder a ella en el SNC.27

Gráfico 1
figura 1

El sistema de señalización Reelin y la cognición. La glicoproteína de reelina extracelular es secretada por las células Cajal-Retzius y ciertas células gabaérgicas corticales e hipocampales y células granulares cerebelosas. La reelina puede unirse a sus receptores ApoER2, VLDLR y α3β1 integrina directamente, iniciando el sistema de señalización en las células efectoras, es decir, las células piramidales corticales. La inducción de reelina de la cascada conduce a la agrupación de los receptores que causan dimerización/oligomerización de la proteína Dab-1 y la activación de la familia de quinasa de tirosina Src/cinasa de Fin que conduce a la fosforilación de tirosina de la proteína Dab-1 en un bucle de retroalimentación positiva. La interacción entre el complejo Dab-1, N-AVISPA y ARP 2/3, provoca la formación de microespículas o filopodios que son importantes en los procesos de migración celular y plasticidad sináptica. Finalmente, la fosforilación de una subpoblación de moléculas de Dab-1 causa la degradación de Dab-1 a través de la ubiquitinación, lo que resulta en la terminación de la cascada de señalización de Reelina. Las proteínas efectoras aguas abajo involucradas en la ruta de señalización de la Reelina incluyen la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) y la proteína quinasa B (PKB/Akt), que impactan aún más en otras tres moléculas importantes, la glucógeno sintasa quinasa (GSK-3β), β-catenina y tau. Estas últimas proteínas pueden modular las vías, afectando la proliferación celular, la apotosis y la neurodegeneración, respectivamente. Finalmente, la Reelina tiene un efecto directo en la potenciación a largo plazo (LTP), a través de la participación directa de sus receptores VLDLR y ApoER. Alternativamente, la fosforilación de tirosina de la subunidad NR2B del receptor NMDA por la quinasa Fyn es esencial para la inducción de la LTP y la modulación de la plasticidad sináptica, convergiendo potencialmente en el papel de la Reelina en el procesamiento de la cognición y la memoria.

Un trabajo reciente de Suetsugu et al28 explica los mecanismos a través de los cuales la estimulación de la reelina de Dab-1 afecta la migración de las células. Tras la inducción del sistema de señalización de Reelina, Dab-1 activa la N-AVISPA (un tipo neuronal de proteína del síndrome de Wiskott–Aldrich capaz de inducir microspikes de actina largas)29 y estimula la polimerización de actina a través del complejo Arp 2/3 (proteínas 2 y 3 relacionadas con la actina, que son esenciales para iniciar el ensamblaje de la actina) 30,causando la formación de microspikes o filopodios. La fosforilación de Dab–1 por estimulación de Reelina y a través de la mediación de la quinasa Fyn-Src causa la ubiquitinación de Dab-1 de una manera dependiente de Cbl (proteína de linfoma Casitas B, una ubiquitina ligasa) 31,lo que conduce a la inhibición de la inducción de filopodio (Figura 1) y la detención eventual en la migración celular. Este mecanismo también puede ser la base de la migración celular anormal durante el desarrollo cerebral observada en el ratón enrollador 2,27 (Vide infra).

La mutación del gen de la reelina, como se observa en ratones mutantes de enrollador homocigoto,32,33 conduce al desarrollo de ataxia y a una marcha tambaleante en los ratones afectados. Además, la ausencia del gen Reln durante la embriogénesis conduce al desarrollo de un cerebro con múltiples defectos histológicos,incluida una inversión de la estratificación normal del encéfalo,33,34, 35 posicionamiento anormal de las neuronas y orientación aberrante de los cuerpos celulares y las fibras nerviosas.33,34,35 El cerebelo enrollador es hipoplásico36 y el número de células de Purkinje se reduce.37 Mutaciones que afectan a los receptores de integrinas ApoER2, VLDL-R y α3β1 dan lugar a una laminación cortical defectuosa y a una migración neuronal anormal.14,38 Además, los ratones que carecen de Reelina o de receptores VLDL-R y ApoER2 exhiben hiperfosforilación de la proteína Tau, lo que resulta en una desregulación de la función de los microtúbulos neuronales.13 También se han descrito otros fenotipos similares a enrolladores, que producen varios fenotipos neurológicos similares al mutante homocigoto del enrollador (para una discusión detallada, ver Fatemi39). Más interesante, varios paradigmas experimentales y la haploinsuficiencia en el gen Reln en ratones también causan disminuciones en la producción de reelina con anomalías corticales y de comportamiento resultantes.18,39,40,41 En la mutación del enrollador heterocigoto, hay una reducción del 50% en la proteína de Reelina y el ARNm, disminución de la densidad dendrítica de la columna vertebral en la corteza frontal, hipoplasticidad neuropílica, disminución de la expresión de GAD67 y disminución del recambio de GABA.42 Además, los ratones mutantes de enrollador heterocigoto exhiben una disminución de la inhibición del prepulso,40 un fenómeno observado en esquizofrenia y autismo.43,44 La infección viral de gripe humana prenatal en ratones preñados a medio término conduce a una corticogénesis anómala,18 disminución del contenido de proteínas de reelina encefálica18 y reducción de la inhibición del prepulso.45 Finalmente, la exposición de las crías de rata a 5 metoxitriptamina conduce a reducciones en los niveles de reelina en el cerebro y la sangre, y a una corticogénesis anormal.41 Se harán analogías entre estos modelos animales y el desarrollo de esquizofrenia y autismo y se discutirán las correlaciones en los siguientes pasajes.

La proteína Reelina está presente en todos los vertebrados y se conserva a través de la evolución.46 Además, la amplia distribución de la Reelina en el cerebro de la lamprea adulta es consistente con la existencia de diferentes funciones para esta proteína no relacionadas con el desarrollo del SNC en los vertebrados.47 Por ejemplo, la expresión de reelina en cerebros de estorninos europeos masculinos es altamente sensible a la testosterona, disminuyendo notablemente en respuesta a la administración exógena de esta hormona.48 Por lo tanto, aquí, la expresión de Reelina en el cerebro varía según las estaciones y, por lo tanto, podría proporcionar una señal que podría modular los efectos estacionales en la incorporación de nuevas neuronas en el sistema de control song.48 En mamíferos, incluidos roedores, la producción de reelina comienza ya en el día 9.5 en el cerebro embrionario de ratón.2,49 Las células que sintetizan la Reelina son células Cajal-Retzius, que actúan como neuronas que encuentran el camino y ayudan en la organización laminar temprana de la corteza.2 En el cerebro de los mamíferos adultos, la reelina se localiza en las células corticales Cajal-Retzius de la capa I, interneuronas corticales gabaérgicas en las capas II-IV, 50 células granulares cerebelares51 e interneuronas del hipocampo.La presencia de células con Reelina positiva en el hipocampo adulto indica que la función de la reelina no está restringida al período embrionario, sino que puede continuar durante toda la vida adulta.53

Aunque controvertido, un informe reciente demuestra la coexpresión de Reelina y Dab-1 en células Cajal–Retzius durante el desarrollo cortical, y en células piramidales corticales en el SNC adulto.54

Ahora está claramente establecido que la proteína Reelina tiene un doble propósito en el cerebro de los mamíferos: embriológicamente, guía a las neuronas y las células gliales radiales a sus posiciones corregidas en el cerebro en desarrollo.55,56 Después de la fase fetal del desarrollo cerebral, los niveles de Reelina comienzan a disminuir, alcanzando una meseta al final de la infancia y permaneciendo constantes a partir de entonces en ratones (M Araghi-Niknam, SH Fatemi, datos no publicados). Además, la reelina es reemplazada en gran medida por interneuronas gabaérgicas que expresan reelina y que se dispersan por todo el neocórtex de los mamíferos 50 y el hipocampo.52,53 Los niveles de los receptores de Reelina ApoER2, VLDLR y α3β1 integrina y la proteína adaptadora Dab-1, que son esenciales para el sistema de señalización de Reelina, permanecen expresados en el cerebro adulto.53

Trabajos previos de Rodriguez et al19 mostraron una asociación entre la Reelina y su integrina del receptor α3β1 con estructuras sinápticas, planteando la posibilidad de un papel potencial en la neurotransmisión. Un informe reciente del laboratorio 57 de J Herz muestra que la reelina tiene un efecto directo en la mejora de la potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo, que se elimina cuando se utilizan cultivos de rebanadas de hipocampo de ratones knockout VLDL-R y ApoER2 que carecen de los receptores para la Reelina. Estos investigadores informan además que los receptores de Reelina y ApoE cooperan para mejorar la plasticidad y el aprendizaje sinápticos del hipocampo.57 Además, los ratones que carecen de los receptores de reelina ApoER2 o VLDL-R tienen defectos pronunciados en la formación de memoria y LTP.57 Otros datos conductuales y bioquímicos también muestran que las reducciones en los niveles de Reelina en el cerebro o en la sangre, después de la hipoxia postnatal,58 la infección viral prenatal en la estatización media18,45 y en mutantes heterocigotos de reeler40 causan anomalías en el comportamiento, como disminución de la inhibición del prepulso (IBP), aumento de la ansiedad y disminución de la formación de memoria. Además, las mutaciones en el gen RELN se han asociado con una discapacidad de aprendizaje significativa, cerebelo hipoplásico, ataxia y deterioro cognitivo en el hombre y el ratón.35

Varios estudios ahora implican la implicación patológica del gen Reln o su producto proteico en seis trastornos neuropsiquiátricos, a saber, esquizofrenia, autismo, trastorno bipolar, depresión mayor, lisencefalia y enfermedad de alzheimer. Impagnatiello et al, 50 utilizaron la inmunocitoquímica y el bloteo del norte y del oeste para mostrar reducciones en el ARNm y la proteína de Reelina en las cortezas cerebelosas, hipocampales y frontales de pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar psicótico. Estos autores sugirieron que la Reelina podría ser un factor de vulnerabilidad en el desarrollo de psicosis.50 Más tarde, Guidotti et al59 confirmaron y ampliaron estas observaciones en la corteza frontal postmortem de sujetos adicionales con esquizofrenia y trastorno bipolar psicótico. La reducción de Reelina se asoció con disminuciones significativas de la proteína descarboxilasa de ácido glutámico de 67 kDa, en los mismos cerebros postmortem.59 Un informe inmunocitoquímico posterior, 52 mostró reducciones significativas en la inmunorreactividad de Reelina en pacientes esquizofrénicos y bipolares. Sin embargo, estos autores detectaron disminuciones similares en los niveles de proteína de reelina del hipocampo en sujetos bipolares no psicóticos y deprimidos, lo que sugiere que la deficiencia de Reelina puede no limitarse a sujetos con psicosis sola.Fatemi et al demostraron posteriormente reducciones significativas en la Reelina, así como en las proteínas GAD65 y 67 kDa en cerebela de sujetos con esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión mayor.Otros datos confirmatorios relacionados con anomalías de Reelina, en cerebros de pacientes esquizofrénicos, fueron demostrados por Eastwood et al61,quienes mostraron una tendencia a la reducción del ARNm de Reelina en cerebela de sujetos esquizofrénicos; estas reducciones en el ARNm de Reelina se correlacionaron negativamente con la semaforina 3A. Los autores sugirieron que estos hallazgos eran consistentes con un origen temprano del desarrollo neurológico para la esquizofrenia, y que los cambios recíprocos en la Reelina y la semaforina 3A pueden ser indicativos de un mecanismo que afecta el equilibrio entre los factores inhibitorios y tróficos que regulan la sinaptogénesis.61 En otro estudio, Eastwood y Harrison extendieron su trabajo a la corteza temporal superior y descubrieron reducciones significativas en el ARNm de Reelina en neuronas intersticiales de materia blanca (células que representan los restos adultos de la subplaca cortical) en cerebros esquizofrénicos, apoyando la afirmación de que los orígenes de la esquizofrenia pueden ser del desarrollo neurológico.62 Knable et al63 analizaron anomalías moleculares del hipocampo en enfermedades psiquiátricas graves y reconfirmaron que la Reelina del marcador gabaérgico estaba disminuida en esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión, lo que atestigua la disfunción gabaérgica reportada en los tres trastornos. Evidencia reciente indica que la disminución de la expresión de Reelina, como se ve en cerebros esquizofrénicos, puede deberse a la hipermetilación del promotor del gen Reln.64,65 Costa y sus compañeros de trabajo han postulado la opinión de que las alteraciones en la remodelación de la cromatina relacionadas con una regulación selectiva al alza de la expresión de ADN-5-citosina metiltransferasa (DNMT) en neuronas gabaérgicas de la corteza prefrontal esquizofrénica pueden inducir una hipermetilación de la Reelina y las islas CPG promotoras de GAD67, que posteriormente regulan a la baja su expresión.64 Estos autores sugieren que atacar este déficit con inhibidores de las histonas desacetilasas (HDAC), puede reducir la regulación ascendente de DNMT a través de la modificación covalente de las colas de histonas nucleosómicas, lo que potencialmente puede aumentar la expresión de Reelina en el cerebro esquizofrénico.64,66 De hecho, Veldic et al67 han demostrado recientemente que el ARNm para la ADN-metiltransferasa 1, que cataliza la metilación de las islas promotoras de CpG, está aumentado en interneuronas gabaérgicas corticales, pero no en neuronas piramidales de cerebros esquizofrénicos. A pesar de estos hallazgos bioquímicos, dos informes recientes no informan de ninguna asociación entre los polimorfismos del gen Reln y la esquizofrenia.68,69 Akahane et al examinaron la repetición polimórfica de CGG en la región 5′ no traducida del gen Reln en 150 esquizofrénicos y 150 controles emparejados por edad, sexo y origen étnico y no encontraron evidencia de ninguna asociación significativa de esquizofrenia con polimorfismos para genes Reln o VLDLR.68 Por la misma razón, Chen et al estudiaron un polimorfismo de un solo nucleótido en la región promotora de 5′ del gen Reln humano en 279 pacientes esquizofrénicos chinos Han y 255 controles y no pudieron demostrar ninguna asociación significativa en los polimorfismos del gen Reln y la esquizofrenia.69

En una serie de estudios post mortem, Fatemi et al70 también mostraron reducciones en la proteína Reelina en varios sitios cerebrales en autismo. Los niveles cerebrales de Reelina 410 kDa se redujeron significativamente en las áreas frontal (Área 9) y cerebelosa y de forma no significativa en la corteza parietal (Área 40) de sujetos autistas vs.controles. También hubo una tendencia a la reducción de la Reelina 410 kDa en niños autistas, lo que indica que los niveles reducidos de Reelina estaban presentes desde la infancia.70 La medición de los niveles de Reelina en sangre también mostró reducciones en las especies de 410 kDa y 330 kD5,4 en los sujetos autistas. Estos datos bioquímicos están reforzados por dos estudios de asociación que muestran un vínculo significativo entre los polimorfismos del gen Reln y el autismo.71,72 Recientemente, Persico et al71 describieron una asociación significativa entre el autismo y las variantes génicas de Reln utilizando diseños basados en casos y controles y familiares. Mostraron una asociación significativa entre el trastorno autista y la longitud de una repetición polimórfica de GGC localizada inmediatamente a 5′ del codón de iniciación ATG del gen Reln. También se estableció un vínculo adicional con el autismo para haplotipos específicos definidos por sustituciones de base única ubicadas en una unión de empalme del exón 6 y dentro de la secuencia de codificación del exón 50.71 Estos investigadores también mostraron una transmisión preferencial de alelos de repetición de triplete «largos» (es decir, >11 repeticiones) a pacientes autistas y correlacionaron este fenómeno con disminuciones en los niveles de Reelina sanguínea de 330 kDa en la descendencia autista.6 Estos autores concluyeron que la transmisión de alelos’ largos ‘ de cualquiera de los padres aumentó significativamente la probabilidad general de que un niño se vea afectado por el autismo.6,71

En un informe posterior, Zhang et al72 no observaron ninguna evidencia de expansión o inestabilidad de la transmisión de repeticiones de GGC en los sujetos autistas, pero pudieron confirmar, utilizando una prueba de asociación familiar, que los alelos más grandes se transmitieron más de lo esperado en los niños afectados, apoyando indirectamente el trabajo de Persico et al.71 En contraste, cuatro informes no detectan ningún vínculo genético entre los polimorfismos del gen Reln y el autismo.73,74,75,76 Krebs et al73 realizaron un análisis de prueba de desequilibrio de transmisión del polimorfismo 5 ‘ UTR en 167 familias, incluidos 218 sujetos afectados, y no pudieron mostrar ninguna asociación entre este polimorfismo GGC del gen Reln y el autismo en una población de ascendencia europea mixta. Bonora y coworkers74, utilizando un enfoque de gen candidato posicional, encontraron nuevas variantes de falta en el gen Reln con baja frecuencia, pero no pudieron apoyar un papel importante para el Reln en el autismo en IMGSAC y familias singleton alemanas. Devlin et al75 utilizaron una gran muestra familiar independiente de la Red de Programas Colaborativos de Excelencia en Autismo (CPEA) de los NIH y no pudieron encontrar ninguna asociación significativa entre los alelos del gen Reln y el autismo. Por último, Li et al76 tampoco encontraron evidencia de asociación entre polimorfismos WNT2 y Reln y autismo. Sin embargo, estos autores76 consideraron que «los estudios de asociación de las variaciones del ADN a menudo son ineficaces para abordar la alteración funcional de los productos genéticos a nivel de expresión génica» y sugirieron estudios bioquímicos adicionales de productos cerebrales y sanguíneos para evaluar más a fondo la participación del gen Reln en el autismo. A pesar de la naturaleza controvertida de los estudios de asociación genética, Rakic y sus colaboradores41 han desarrollado un modelo animal potencial para el autismo que vincula anomalías serotoninérgicas prenatales con niveles reducidos de Reelina en el cerebro y la sangre y desarrollo cerebral anormal, lo que indica la relevancia de los estudios bioquímicos/neuroanatómicos relacionados con el sistema de señalización de Reelina en el autismo.

También se han descubierto mutaciones de reelina en una variante de lisencefalia, en la que los individuos afectados tienen niveles muy bajos o indetectables de Reelina en sus sueros.77 Hong et al mostraron que los niños afectados presentaban linfedema congénito e hipotonía con lisencefalia moderada en el cerebro e hipoplasia cerebelosa profunda.77 Assadi et al78 desarrollaron ratones mutantes compuestos, con alteraciones en el gen Reln y PAFAH1B1 (que codifica LIS 1), que exhibieron una mayor incidencia de hidrocefalia y defectos de estratificación cortical e hipocampal mejorados, implicando la participación de ambos genes en el desarrollo normal del cerebro.

Finalmente, Saez-Valero, 79 midió niveles de Reelina de 180 kDa en LCR de 13 controles sanos, 14 pacientes con demencia frontotemporal y 20 pacientes con enfermedad de Alzheimer. Informaron aumentos significativos en las especies de reelina de 180 kDa en LCR en ambas demencias vs. controles, lo que sugiere la participación de la Reelina en trastornos neurodegenerativos.79 Por el contrario, Ignatova et al7 midieron la reelina del LCR en adultos y niños y no encontraron correlación con la edad o la enfermedad neurológica (demencia de Alzheimer, esclerosis múltiple). Sin embargo, estos últimos investigadores utilizaron una técnica de puntuación que era semicuantitativa y tenía un N menor para cada población de pacientes.7 Esta disparidad en los niveles de producción de proteína de reelina parece similar al escenario observado en la mice2 mutante homocigoto del enrollador (sin producción de reelina) frente a la mutación heterocigota del enrollador40 y a la observada después de una infección viral prenatal 18, en la que los niveles de reelina cerebral se reducen en un 50%. Por lo tanto,un mecanismo similar puede ser operativo en varios trastornos neuropsiquiátricos donde la producción de reelina puede verse afectada selectivamente por varias mutaciones o hipermetilación selectiva del promotor de la Reln64,65, causando déficits cognitivos profundos (esquizofrenia, autismo, lisencefalia) o moderados (bipolares,deprimidos) 50,52,77, 59 asociados con sus respectivos niveles de Reelina. El panorama general que surge de estos informes sugiere que la deficiencia de Reelina puede estar asociada no solo con la vulnerabilidad al desarrollo de psicosis, sino también con el desarrollo de disfunción cognitiva, un síntoma clínico que se observa a menudo en varios trastornos neuropsiquiátricos como el trastorno bipolar,la depresión mayor 50,59,el autism5 y la lisencefalia.77 Esta hipótesis también está respaldada por estudios con animales19 que vinculan las interacciones Reelina-integrina con la plasticidad sináptica. La asociación de la familia de receptores ApoER2 y LDL con la proteína Reelina también puede vincular ciertos trastornos neurodegenerativos como la demencia de Alzheimer80,81 con la desregulación del sistema de señalización de Reelina.

Finalmente, el reciente descubrimiento y localización de Reelina en varios sitios,como la médula espinal,82,83,84 capa granular subpial de la corteza fetal humana,85,86 estriado de rata en desarrollo,87 células estrelladas hepáticas,88 carcinoma esofágico humano,89 odontoblastos humanos y de ratón90, 91 y células plasmáticas sanguíneas92, muy probablemente ampliarán el papel potencial de esta importante proteína en la salud y la enfermedad. También se justifican estudios futuros de modelos animales pertinentes que impliquen la participación de Reelina.

En conclusión, la glicoproteína Reelina actúa como serina proteasa tanto durante la embriogénesis como en el cerebro adulto. La ausencia de Reelina durante el desarrollo conduce a corticogénesis anormal, pérdida de células de Purkinje y ataxia. Las reducciones en los niveles de Reelina durante la vida adulta pueden causar déficits cognitivos, como se observa en el autismo, la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la lisencefalia. Además, la Reelina está involucrada en una vía de señalización que subyace, formación de memoria, LTP y plasticidad sináptica. La reelina también puede tener otros roles indefinidos en la salud y la enfermedad, debido a su presencia en diversas áreas del cuerpo. Estudios futuros, bioquímicos, genéticos y neuroanatómicos seguramente ampliarán nuestro conocimiento sobre esta importante proteína y determinarán su participación en diversos trastornos del neurodesarrollo.

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