Eritropoyetina Recombinante

Consideraciones generales

Las eritropoyetinas humanas recombinantes (rHuEPO) son agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) utilizados en el tratamiento de la anemia resultante de la enfermedad renal crónica, el tratamiento del cáncer o la infección por VIH. También se utilizan en el perioperatorio en algunos pacientes quirúrgicos. Actualmente, se comercializan tres formas, incluyendo epoetina α (Epogen, Epogin, Eprex y Procrit), epoetina β (NeoRecormon y Recordon), epoetina δ (Dynepo) y epoetina Ω (Epomax). Epoetina ζ (zeta) es una designación utilizada para dos formas biosimilares de epoetina alfa que se comercializan como Silapo (Stada) y Retacrit (Hospira) (Cuadro 7.2). Además, la darbopoyetina es una forma mutante hiperglucosilada de epoetina α con cinco cambios en los aminoácidos que se han diseñado con glicoingeniería para prolongar la semivida sérica. El primer rHuEPO biosimilar que recibió la autorización de comercialización de la EMEA fue Binocrit en 2007 (epoetina α, Sandoz GmbH, Austria) y se desarrolló como una forma biosimilar de Eprex (Janssen-Cilag).

CUADRO 7.2. Estudios Preclínicos Realizados para Apoyar las Evaluaciones Farmacocinéticas, Farmacodinámicas y de Seguridad de Versiones Biosimilares de Somatropina (Hormona de Crecimiento Humano): Presentaciones a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)

Año aprobado en la UE Nombre comercial Empresa Producto de referencia PD in vitro PK preclínica In vivo PD preclínica in vivo Seguridad preclínica In vivo
2006 Omnitrope Sandoz GmbH Genotropin Evaluado como parte de un estudio de toxicidad de 14 días en ratas Rata hipofisectomizada Ensayo de aumento de peso de 10 días
Rata Ensayo de ancho tibial de 10 días
14 días en ratas, vía subcutánea
2006 Valtropin BioPartners GmbH Humatrope FARMACOCINÉTICA evaluada como parte de estudios toxicológicos de 28 y 90 días, así como estudios independientes en conejos (IV, SC) Sprague Dawley hipofisectomizado en ratas 10 días ensayo de aumento de peso Dos combinados de 28 y 90 días en ratas y ratones
Estudios exhaustivos de toxicidad reproductiva en ratas y conejos
Farmacología de seguridad en ratones, cobayas y conejos

PD: farmacodinámica; FC: farmacocinética; SC, subcutánea; IV intravenosa; UE, Unión Europea.

La EPOa humana recombinante es una cadena de polipéptido único de 165 aminoácidos que contiene tres sitios de glicosilación enlazados con N en Asn24, Asn38 y Asn83 y un sitio enlazado con O en Ser126 . Estos sitios están fuertemente glicosilados y el contenido de carbohidratos puede representar hasta el 40% de la masa molecular. Aunque las mitades de carbohidratos no están directamente involucradas con la unión al receptor de la EPO, pueden afectar en gran medida la vida media del suero y, por lo tanto, la potencia in vivo. rHuEPOa forma una estructura de haz de cuatro hélices unida por dos bucles menos estructurados y la estructura ternaria está estabilizada por dos puentes de disulfuro.

A pesar de dos décadas de uso clínico, las vías de aclaramiento de rHuEPO no se conocen bien . Se sabe que las eritropoyetinas desialiadas se eliminan rápidamente por el receptor de asialoglicoproteínas en las células del parénquima hepático; sin embargo, el aclaramiento hepático no parece ser la principal vía de aclaramiento para los rHuEPOs intactos y más del 90% de los oligosacáridos están completamente sialados . También se ha hipotetizado que el aclaramiento y la degradación mediados por los receptores de eritropoyetina en la médula ósea desempeñan un papel destacado; sin embargo, en la evaluación de las variantes de rHuEPO con diferentes afinidades entre los receptores no se pudo identificar un papel significativo de la captación mediada por los receptores en el aclaramiento del fármaco . Lo que está bien establecido es que las modificaciones en la glicosilación pueden tener un gran impacto tanto en el aclaramiento de fármacos como en la unión a los receptores. En general, el grado de glicosilación se correlaciona positivamente con la vida media del fármaco, pero a medida que aumenta la glicosilación, disminuye la afinidad de unión a los receptores de la EPO . A medida que aumenta el contenido de glicanos, también lo hace el diámetro hidrodinámico de la EPO. Dado que los ácidos siálicos contienen cargas negativas, un campo eléctrico negativo crecerá a medida que aumenta el contenido de ácido siálico y se cree que esto afecta negativamente la unión al receptor. En el caso de la darbopoyetina, que es una versión mutante hiperglucosilada de la epoetina, el aumento de la semivida compensa con creces la disminución de la unión a los receptores y, con el uso terapéutico, es posible prolongar los intervalos de dosificación. Dadas estas propiedades, el control de la glicosilación es muy crítico para mantener la calidad del producto. rHuEPOa contiene más de 35 oligosacáridos diferentes ligados a N y 6 ligados a O y los controles de fabricación para garantizar la consistencia de lote a lote son desafiantes para esta clase de medicamentos . Dadas las diferencias en las líneas celulares, los procesos de fabricación y purificación, es probable que los biosimilares contengan diferencias significativas en el contenido de oligosacáridos en relación con los productos innovadores. Por esta razón, la evaluación temprana de la farmacocinética comparativa puede resultar una herramienta útil al principio del desarrollo de líneas celulares y el refinamiento de procesos.

Un riesgo poco frecuente pero significativo para los pacientes con rHuEPO es el desarrollo de ADAs neutralizantes. Los pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes antieritropoyetínicos tienen riesgo de presentar aplasia eritrocítica pura (AEP), que puede requerir transfusiones de glóbulos rojos. En general, la mayoría de los casos responden al tratamiento inmunosupresor; sin embargo, algunos requieren períodos prolongados de infusiones .

Aunque anteriormente era raro, a principios de la década de 1990 hubo un aumento sustancial en los pacientes que recibieron rHuEPO y desarrollaron AEP con anticuerpos positivos, con más de 160 casos notificados en 2003 . La mayoría de estos casos se han asociado con la introducción de cambios de formulación en un solo producto (Eprex, epoetina α, Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ, EE.UU.), aunque no se ha identificado claramente el mecanismo de aumento de la antigenicidad. Inicialmente, se planteó la hipótesis de que el reemplazo de la albúmina sérica humana (ASH) con polisorbato 80 (PS80) en la formulación podría haber llevado a la formación de micelas PS80 cargadas de medicamentos, que podrían actuar de manera adyuvante para romper la tolerancia inmunitaria. Sin embargo, esto no dio lugar a problemas análogos con un producto de epoetina β formulado de forma similar. Se ha planteado una segunda hipótesis de que los lixiviados producidos a partir de tapones de goma sin recubrimiento podrían proporcionar un efecto adyuvante y se ha demostrado que dichos lixiviados aumentan la antigenicidad de la ovoalbúmina en ratones. La vía de administración también puede haber jugado un factor, ya que la mayoría de los pacientes con AEP habían recibido el fármaco por inyección subcutánea, un factor de riesgo potencial para la descomposición de la tolerancia inmunitaria a la terapia proteica.

Epogen forma una estructura de haz de cuatro hélices que se puede monitorear para verificar la integridad conformacional mediante dicromismo circular UV y espectroscopia de emisión de fluorescencia triptófana. En un análisis comparativo, se evaluaron las diferencias estructurales ternarias de Epogen y Eprex. Se demostró que el epógeno a granel y purificado tenía ambientes locales de triptófano similares, pero el Eprex mostró una desviación significativa, lo que sugiere una mayor libertad de movimiento. Además, el despliegue térmico por tensión de temperatura (0-100°C) permitió una reversibilidad casi completa de la estructura secundaria con Epogen, pero solo reversibilidad parcial con Eprex . Esto ilustra que pueden existir cambios estructurales entre dos medicamentos similares, sin embargo, actualmente hay poca comprensión de cómo estos cambios pueden afectar la seguridad, la eficacia o la inmunogenicidad y, por lo tanto, se necesitarán pruebas exhaustivas in vivo para establecer la comparabilidad. En el caso de rHuEPO, el riesgo de AEP mediada por anticuerpos será especialmente difícil de predecir, dada la baja utilidad de los modelos preclínicos, la capacidad limitada de los ensayos clínicos pequeños para detectar acontecimientos raros y, por lo tanto, la necesidad de una amplia vigilancia postcomercialización.

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