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Victor Montori ofrece su análisis del ensayo PRAMI, publicado recientemente en el New England Journal of Medicine.

EL ESTUDIO

En un ensayo a ciegas, 465 pacientes con IAMCEST y EAC multivaso fueron aleatorizados para someterse a ICP solo de arteria infartada o ICP adicional en arterias no infartadas durante el procedimiento inicial. Se excluyeron los pacientes con shock cardiogénico, injerto de revascularización coronaria previo, enfermedad significativa del tronco común izquierdo u arterias ocluidas crónicamente. El estudio se interrumpió prematuramente (seguimiento medio, 23 meses), cuando surgió una incidencia significativamente menor de la variable principal compuesta (muerte cardíaca, IM o angina refractaria) en el grupo que recibió la ICP adicional (sin infarto) en comparación con el grupo que se sometió a una ICP solo de arteria infract (cociente de riesgos instantáneos, 0,35; IC del 95%, 0,21-0,58). Las tasas de complicaciones relacionadas con el procedimiento fueron similares en los dos grupos.

EL ANÁLISIS DE MONTORI

PRAMI ha atraído la atención por mostrar que, en pacientes con IAMCEST y EAC multivaso, las lesiones causantes y no causantes de la implantación de stent (ICP»preventiva») redujeron el riesgo de la variable principal compuesta del ensayo, en comparación con la implantación de stent solo la lesión causante. La mayoría de las discusiones de este ensayo se han centrado en sus hallazgos más que en sus métodos. La cuestión crucial a abordar: ¿Cuál debe ser nuestra confianza en esta estimación del efecto, dado que, como señala el artículo, «Para enero de 2013, los resultados fueron considerados concluyentes por el comité de monitoreo de datos y seguridad, que recomendó que el ensayo se detuviera antes»?

Como ha descubierto mi grupo de estudio, la interrupción temprana de los ensayos debido a un efecto inesperadamente grande del tratamiento es una forma segura de sobreestimar ese efecto, particularmente cuando el número de eventos es bajo. La sobreestimación debido al truncamiento es pequeña después de 500 resultados, moderada para 200 a 500, y grande para <200 eventos. También hemos descubierto que la interrupción temprana de los ensayos aumenta las posibilidades de que el ensayo se publique en una revista médica de primer nivel y de que se divulgue e incorpore rápidamente en las directrices. Los desafíos interpretativos aumentan cuando se suspende el ensayo en función del efecto de la terapia en un criterio de valoración compuesto: La interrupción temprana garantiza una evaluación imprecisa del efecto de la terapia en los resultados poco frecuentes, y a menudo más importantes, que componen el criterio de valoración compuesto.

El ensayo PRAMI ilustra todos estos puntos. En primer lugar, se detuvo después de que solo se hubieran acumulado 74 resultados. En segundo lugar, a pesar de su tamaño, el ensayo se publicó en el NEJM. En tercer lugar, los acontecimientos escasos se distribuyeron en los componentes de la variable compuesta que diferían significativamente en su frecuencia — muerte cardíaca (14 acontecimientos), infarto de miocardio no mortal (27 acontecimientos) y angina refractaria (42 acontecimientos) — y en su importancia para los pacientes. Además, la precisión de estas estimaciones y los valores de P que las acompañan son extremadamente sensibles a la adición de solo unos pocos eventos. ¿Cuántos IM más tendrían que haber ocurrido en el grupo de ICP preventiva para que los efectos en el IM no mortal (P=0,009) no significante? Tres. Sólo tres.

Se podría argumentar que no debemos preocuparnos demasiado por estos ensayos pequeños, dado que más tarde se pueden agrupar en meta-análisis. Nuestro grupo ha demostrado que este ejercicio está plagado de problemas: los ensayos que se interrumpen temprano tienden a tener un peso excesivo en los metanálisis debido al efecto del sesgo de publicación de los ensayos negativos. Además, los ensayos que prueban la misma pregunta se retrasan debido a la suposición de que ya no es ético, por ejemplo, aleatorizar a los pacientes para que no se sometan a una ICP preventiva. Como resultado, los ensayos que se suspenden temprano ganan aún más peso en los meta-análisis.

Recuerde que la junta de vigilancia de datos y seguridad de PRAMI determinó que ya no era apropiado continuar el ensayo según lo planeado. Entonces, ¿cómo se justifica ahora la continuación de los juicios confirmatorios? Este es un falso dilema: El deber de proteger a las personas en el ensayo no puede exceder el deber de proteger a la población mucho más grande que podría estar expuesta a una intervención potencialmente dañina que ha sido respaldada por una estimación exagerada del efecto. Se deben probar los resultados imprecisos y potencialmente sobreestimados de PRAMI. Es factible, ético y necesario, y debería haberse presentado como tal al comité de supervisión de la seguridad de los datos.

La confianza en las estimaciones procedentes de PRAMI debe moderarse en consecuencia, para tener en cuenta los factores descritos anteriormente. ¿Qué deberían haber hecho los investigadores para evitar esta pérdida de confianza en los resultados de su ensayo? Deberían haber decidido no introducir reglas que impidan la eficacia. Si eso no fuera factible, deberían haber establecido reglas de detención que se activarían solo después de que se hubiera acumulado un gran número de resultados.

ÚNASE A LA DISCUSIÓN

¿Está de acuerdo con el análisis del Dr. Montori del ensayo PRAMI?

Haga clic aquí para ver una entrevista publicada previamente con el investigador principal de PRAMI.

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