(-)- Ácido quínico

5.4 Primera síntesis escalable de fosfato de oseltamivir a partir de ácido (- ) – quínico por Gilead Sciences Inc

Después de identificar el mejor fármaco candidato, el siguiente objetivo es descubrir la ruta escalable para sintetizarlo en cantidades de varios quilogramas. Por lo tanto, en Gilead Sciences Inc se desarrolló un procedimiento de síntesis práctico, nuevo y escalable de oseltamivir a partir del ácido (-)-quínico 110 (Esquema 5.20).110,111 b

Esquema de 5.20. Primera síntesis escalable de fosfato de oseltamivir a partir de ácido ( – ) – quínico por Gilead Sciences Inc.110,112

El acetónido 111, obtenido del compuesto 110, se trató primero con etóxido de sodio (en cantidad catalítica) en etanol y se proporcionó una mezcla de dos compuestos 111 y 113 en una proporción de 1:5. La separación del compuesto deseado de esta mezcla por cristalización fraccionada fue difícil a gran escala; por lo tanto, la mezcla resultante se sometió a mesilación utilizando MsCl/NEt3 en CH2Cl2 como disolvente y dio mesilatos 112 y 114 respectivos (en la misma proporción de 1:5). Como el mesilato 112 no deseado es de naturaleza cristalina, se filtró y el mesilato 114 deseado se aisló de los filtrados. El compuesto 114 reaccionó con cloruro de sulfurilo en CH2Cl2 a baja temperatura, no pudo producir la olefina deseada, sin embargo, se obtuvo una mezcla de alquenos (115 y 116 en una proporción de 4:1) junto con el cloruro 117 respectivo (en 10% -15%). Por lo tanto, la mezcla se trató con pirrolidina en presencia de (Ph3P)4Pd, donde el mesilato 116 se convirtió en pirrolidino anolog 118, que se liberó fácilmente de la mezcla de reacción a través de la extracción con H2SO4 acuoso, y el mesilato 115 requerido se aisló simplemente por recristalización en acetato de etilo/hexano. La transcetalización mediada por ácido perclórico del acetónido 115 con 3-pentanona dio cetal 119, que al abrirse el anillo mientras reaccionaba con trimetilsilil trifluoro – metanosulfonato y el complejo BH3·Me2S dio éteres 120 y 121 y diol 122 en una proporción de 10:1:1.

Para lograr la regioselectividad deseada, se añadió NaHCO3 acuoso a la mezcla de reacción recién preparada a-20oC. Esto fue muy difícil de separar 120-122 a través de destilación o cristalización fraccionada, por lo que la mezcla cruda se hizo reaccionar con KHCO3 en etanol acuoso para dar epóxido 123 que se puede extraer selectivamente en hexanos sin ningún problema. Este epóxido 123 reaccionó con NaN3 en etanol acuoso y proporcionó alcoholes azido 124 y 125 (en proporción de 10:1). Los alcoholes azido crudos se sometieron a reducción seguida de ciclización utilizando Me3P para producir aziridina 126 que en la apertura del anillo con azida de sodio produjo amina azido 127. Al final, el compuesto 127 fue acilado usando anhídrido acético (Schotten-Baumann) para dar al 128, un intermedio altamente cristalino. Así, la sal de fosfato de oseltamivir 129 se obtuvo reduciendo la funcionalidad de la azida con H2 / Ni, seguida de la adición de ácido fosfórico que precipitó la sal de fosfato en forma de agujas plumosas. Este enfoque sintético se describe en el esquema 5.20 consiste en doce pasos implementados con éxito en una planta piloto estándar utilizada para desarrollar cantidades de kilogramos de fosfato de oseltamivir con un rendimiento total del 4,4% y, por lo tanto, puede considerarse una ruta verdaderamente escalable.

Por lo tanto, los medicamentos antivirales bien comercializados que son derivados del sia, son moléculas importantes para tratar enfermedades virales de la gripe como la gripe A, la gripe B, la gripe aviar, etc. La génesis de la biblioteca de derivados de sia todavía está en progreso para encontrar moléculas más novedosas y potentes para tratar enfermedades neurológicas, porque las moléculas de sia desempeñan diferentes papeles cruciales en el sistema neurológico de los seres humanos. Por lo tanto, tiene un gran potencial para desarrollar moléculas y compuestos farmacológicos similares en el futuro para tratar diferentes trastornos neurológicos.

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