Erythrozytenantigene: Struktur und Funktion | Lacaleya

Landsteiner und seine Kollegen zeigten, dass Menschen in vier Gruppen eingeteilt werden können, abhängig von der Anwesenheit eines (A) oder eines anderen (B) oder beider (AB) oder keines (O) der Antigene auf ihren roten Blutkörperchen. Personen der Gruppe A wurden aufgrund der Stärke des Antigens weiter in A1 und A2 unterteilt, wobei ersteres stärker war. Regelmäßiges Auftreten von ABO-Antikörpern mit reziproker Beziehung von Antigen auf roten Blutkörperchen und dem Antikörper im Serum half nicht nur bei der Bestätigung der ABO-Blutgruppe eines Individuums, sondern half auch beim Nachweis schwächerer Varianten von A / B auf roten Blutkörperchen durch Fehlen eines entsprechenden Antikörpers im Serum. Unzählige schwächere Varianten wurden anhand des Reaktionsmusters mit verschiedenen Reagenzien sowie des Speichelsekretorstatus erkannt und klassifiziert.

In dieser Übersicht versuchen wir, einige Beispiele für Fortschritte auf dem Gebiet der Struktur und Funktion der Erythrozytenoberflächenmoleküle zu nennen.

Um nach weiteren menschlichen Unterschieden zu suchen, injizierten Kaninchen Blut der O-Gruppe und selektive Absorption von Immunkaninchenseren, die mit dem Antikörper für die als P, M und N zu bezeichnenden Antigene belassen wurden. Die antithetische Assoziation von M und N gruppierte sie in drei Phänotypen M, MN und N. Das System wurde später durch die Entdeckung eng assoziierter Antigene S und s sowie verschiedener Satellitenantigene erweitert.

Eine weitere Gruppe von Tierversuchen immunisierte Kaninchen und Meerschweinchen mit den roten Blutkörperchen von Rhesusaffen. Die resultierenden Anti-Rhesus-Seren wurden mit menschlichem Blut getestet, um eine antigene Ähnlichkeit zwischen den beiden eng verwandten Spezies herauszufinden. Das von dem Antikörper nachgewiesene Antigen wurde als Rh (Rhesus) -Faktor bezeichnet, der in fast 85% des menschlichen Körpers vorhanden war. Die klinische Bedeutung des Rh-Faktors wurde durch retrospektive Analyse eines Falles mit Erythroblastosis fetalis realisiert, der durch Anti-Rh-Antikörper verursacht wurde, der bei der Mutter durch Immunisierung während der Schwangerschaft entwickelt wurde. Viele Beispiele menschlicher Antikörper wurden dann erkannt, und viele von ihnen waren nicht identisch, sondern auf das mit dem Rh eng verwandte Antigen gerichtet. Das ursprüngliche Rh-Antigen wurde als D und die verwandten als C und E bezeichnet; Die antithetisch verwandten Antigene wurden ‚c‘ und ‚e‘ genannt.

Die technische Revolution in der Blutgruppenserologie enthüllte verschiedene Beispiele für Blutgruppenantikörper, die nicht die Eigenschaft hatten, eine direkte Agglutination zu bewirken, sondern Erythrozyten mit Hilfe von proteinreichem Medium oder Verwendung von proteolytischen Enzymen zur Modifizierung der Erythrozytenmembran agglutinierten. Die klassische Entwicklung des Antiglobulintests half bei der Identifizierung vieler weiterer Beispiele für Erythrozyten-Antikörper als Ursache für Transfusionsreaktionen und neonatale Gelbsucht. Es scheint, dass es wenig, aber signifikante Fortschritte auf dem Gebiet der Blutgruppenserologie bis zur Verwendung des Antiglobulintests im Jahr 1945 gab. Das Feld war dann mit einem geraden Peak in der grafischen Darstellung deutlich gewachsen. Viele der Blutgruppenantigene bildeten wohldefinierte Systeme, und dennoch warten einige andere Beispiele auf ihre genaue Platzierung und werden daher je nach Häufigkeit des Antigens in der Allgemeinbevölkerung als öffentliche oder private Antigene aufgeführt.

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Eine schematische Darstellung der Anzahl der bekannten Erythrozytenantigene, Jahr für Jahr

Die Anzahl der Blutgruppenantigene betrug bis 1984 410. In den nächsten 20 Jahren gab es 16 Systeme mit 144 Antigenen und eine ganze Sammlung von Antigenen, die darauf warteten, Systemen zugeordnet zu werden, bis neue Informationen über ihre Beziehung zu den etablierten Systemen entdeckt wurden.

Seit der Entdeckung des Bombay (Oh) -Phänotyps im Jahr 1952 wurde das ABH-Blutgruppensystem für die genaue Struktur dieser Antigene, Biosynthese und Genetik besser verstanden. Levine et al. es wurde berichtet, dass der Bombay-Phänotyp nicht immer genetisch der Gruppe O entspricht, sondern ein Ergebnis der homozygoten Suppressorgene xx ist, die die Wirkung normaler A / B- und Sekretorgene unterdrücken, die bei diesen Individuen vorhanden sind. Watkins und Morgan schlugen 1959 einen Mechanismus für die Biosynthese von ABH-Antigen vor, der auf schrittweiser Genwirkung und Interaktion dieser Gene beruht, die zur Entwicklung von ABH-Antigenen auf roten Blutkörperchen und Speichel führen. Alle Fälle des Bombay-Phänotyps, einschließlich der Fälle mit bekannter Unterdrückung von A- oder B-Antigenen, wurden mit einer Batterie von Anti-A-, Anti-B- und Anti-H (Oh) -Seren getestet. In diesen Fällen wurden weder Agglutination noch Antikörperabsorptionen und -elutionen erhalten, was als typische Oh-Fälle vorgeschlagen wurde.

Andererseits zeigten die in Indien aufgetretenen Bombay-Fälle und andere in der Literatur gemeldete Fälle eine schwächere Reaktion mit einer Reihe von Anti-H-Reagenzien Oh- und Huhn-Ursprungs. Vergleichstests mit Schnur- und adulten O-Zellen deuteten darauf hin, dass das schwache H-Antigen in diesen Varianten überwiegend vom fetalen Typ war. Antigene im Speichel zeigen deutliche Merkmale. Alle typischen Oh-Fälle sind nicht sekretorisch, während Para Bombay–Fälle entweder als nicht sekretorisch oder als sekretorisch eingestuft werden – Bhatia Et al . Obwohl H und h von einem Gen auf einem anderen Chromosom als ABO kodiert werden, wird das Hh-Blutgruppensystem im ABO-System subsumiert, wobei H ein Vorläufer der Blutgruppe A, B ist.

Das Lewis-System ist ein System löslicher Antigene, die in Speichel und Plasma vorhanden sind, und rote Blutkörperchen erhalten ihren Lewis-Phänotyp, indem sie Lewis-Substanzen aus dem Plasma adsorbieren.

Der Lewis-Phänotyp der roten Blutkörperchen wird durch den ABH-Sekretorstatus beeinflusst (obwohl die Lewis-Gene und die Sekretorgene unabhängig voneinander vererbt werden): probanden, die Le erben, haben den Erythrozyten-Phänotyp Le (a+, b-), wenn sie Nichtsekretoren sind (se se), aber den Phänotyp Le (a-, b+), wenn sie Sekretoren sind – Grubb 1951, Ceppellini 1955. Cord rote Blutkörperchen reagieren nicht mit Anti-Leb und werden nicht durch Anti-Lea agglutiniert. Mit dem IAT kann Lea jedoch an den Zellen von etwa 50% der Nabelschnurblutproben nachgewiesen werden.

Die schwachen Reaktionen der roten Blutkörperchen von Neugeborenen scheinen auf die sehr geringe Konzentration von Lewis-Glycolipiden im Plasma zurückzuführen zu sein.

Lewis-Antikörper, insbesondere Anti-Lea, können eine schnelle Zerstörung kleiner Mengen injizierter und inkompatibler roter Blutkörperchen verursachen. Das einzige Risiko besteht, wenn Lea + -Erythrozyten der Gruppe O, die mehr Lewis-Antigene als A- oder B-Zellen aufweisen, für einen Patienten ausgewählt werden, dessen Serum starke Anti-Lea enthält; Unter diesen Umständen sollten Lea- Erythrozyten transfundiert werden.

Es ist nicht bekannt, dass Lewis-Antikörper beim Neugeborenen hämolytische Erkrankungen verursachen, da Lewis-Antikörper überwiegend IgM sind.

Fast alle Personen sind entweder P1 (etwa 75% der englischen Bevölkerung) oder P2; P2 impliziert einfach P1 negativ: Es gibt kein P2-Antigen; P2-Probanden haben häufig Anti-P1 in ihrem Serum als kaltes Agglutinin, das nur gelegentlich bei 20 ° C oder höher aktiv ist.

Bei P1-Probanden gibt es erhebliche Unterschiede in der Stärke des P1-Antigens, und diese Variation wird vererbt.

Das P-Antigen ist der Rezeptor für Parvovirus B19, und Probanden, denen P fehlt, sind von Natur aus resistent gegen eine Infektion mit dem Virus.

Bei Fluoreszenz-durchflusszytometrischer Messung zeigte sich eine heterogene Verteilung von P1- und P-Antigenen auf Erythrozyten, wobei die Mengen innerhalb einer gegebenen Erythrozytenpopulation von Zelle zu Zelle variierten.

Echinococcus Cyst fluid scolics in Hydatid cyst fluid enthalten P1 und stimulieren gelegentlich die Produktion von Anti-P1 bei Menschen mit Hydatid-Krankheit. Pegeon-Erythrozyten und Serum enthalten ein ähnliches Antigen wie P1, jedoch nicht identisch mit humanem P1-Brocteur.

P1 und P wurden auf Thrombozyten gefunden und ihre Verteilung war ebenfalls heterogen. P1 und P sind auf Lymphozyten und Fibroblasten vorhanden. Pk-Antigen ist auf Fibroblasten von normalen P1- und P2-Personen vorhanden.

I und i sind nicht antithetisch; stattdessen sind die Antigene verwandte Strukturen. Es kann argumentiert werden, dass dies kein Blutgruppensystem ist, da das i-Antigen der Vorläufer von I ist, ähnlich wie H für A oder B. Es gibt auch biochemische Beweise dafür, dass I und i Vorläufer von ABH-Antigenen sind. Die beiden Antigene I und i sind Hochfrequenzantigene, die umgekehrt proportional zueinander sind. Bei der Geburt haben die roten Blutkörperchen des Neugeborenen eine große Menge an i-Antigen mit fast nicht nachweisbarem I-Antigen; I nimmt zu, wenn i abnimmt, bis etwa 18 Monate, wenn die roten Blutkörperchen es mit wenig nachweisbarem i-Antigen testen. Einige seltene Erwachsene haben weiterhin fast nicht nachweisbare I-Antigenspiegel.

Antigene der Ii-Systeme sind heterogen und die Menge an I-Antigen auf den roten Blutkörperchen verschiedener Individuen variiert. Das I-Antigen ist auf Nabelschnurzellen schlecht entwickelt, aber es gibt normalerweise eine Spur von I-Antigen. I- und i-Substanzen kommen in vielen biologischen Flüssigkeiten vor. In löslicher Form sind sie in Serum, Speichel, Milch, Fruchtwasser, Urin und Eierstock- und Hydatidzystenflüssigkeiten vorhanden. Ii-defiziente Phänotypen wurden beschrieben, und dominantes Vererbungsmuster wurde vorgeschlagen. Der Ii-Phänotyp, der durch schwache Reaktionen mit Anti-I und Anti-i gekennzeichnet ist, wirft viele Fragen auf.

Es gibt keinen Bericht über den Plasmaspiegel von ABH und I-Antigen bei Leukämie. Obwohl in unserer Serie festgestellt wurde, dass das ABH der roten Blutkörperchen reduziert ist, war der Plasmaspiegel für ABH- und I-Antigene bei Leukämie erhöht.

In der japanischen Bevölkerung sind die Gene, die für i und für autosomal rezessive kongenitale Katarakte kodieren, miteinander verknüpft.

Die Bedeutung der meisten Blutgruppenantigene war durch immunologische Komplikationen bei Bluttransfusionen oder Schwangerschaften erkannt worden; ihre molekulare Struktur und Funktion blieb jedoch viele Jahrzehnte lang undefiniert.

Oligosaccharide, die ABH-Antigene tragen, können entweder an Protein- (Glykoprotein-), Sphingolipid- (Glycosphingolipid-) oder Lipid- (Glycolipid-) Trägermoleküle gebunden werden.

Glykoproteine und Glycosphingolipide, die A- oder B-Oligosaccharide tragen, sind integrale Bestandteile der Membranen von Erythrozyten, Epithelzellen und Endothelzellen und liegen auch in löslicher Form im Plasma vor. Glykoproteine, die in Körperflüssigkeiten wie Speichel ausgeschieden werden, enthalten Moleküle, die, wenn die Person ein Se-Gen besitzt, identische A- und B-Oligosaccharide tragen können.

A- und B-Oligosaccharide, die nicht an Trägerprotein- oder Lipidmoleküle gebunden sind, finden sich auch in Milch und Urin .

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Schematische Darstellung der Erythrozytenmembran mit antigenhaltiger Glykosylierung von Proteinen und Lipiden GPI = Glycophosphatidylinositol

Die Glykolipidantigene dieser vier Systeme werden im Wesentlichen von demselben Vorläufer durch sequentielle Addition von Zuckern an ähnliche Oligosaccharidketten abgeleitet. Es gibt viele strukturelle Ähnlichkeiten, und ein einzelnes Molekül kann sowohl ABH- als auch Lewis-Spezifitäten aufweisen. Eine vereinfachte Version des Biosynthesewegs ist in Abbildung 3 dargestellt. Es ist offensichtlich, dass jeder Einfluss auf die Vorläufersubstanz die Expression von ABH, Ii, P oder Lewis beeinflussen könnte, und dies kann zum Teil die Erklärung der beobachteten Hemmung von P 1- und i-Antigenen durch In (Lu) sein. Die P-Blutgruppenantigene (gestrichelte Linie) sind mit den anderen Antigenen verwandt, befinden sich jedoch nicht auf denselben Strukturen. Die Ii-Gene können für ein Zwischenprodukt kodieren, das ein Vorläufer des H-Antigens und damit von A- und B-Antigenen ist. Die Sequenz ausgehend von der Zellmembran ist P, I, H, AB, aber die verzweigten Glycosphingolipide sind in ihrem natürlichen Zustand gefaltet, was den Abstand dazwischen verengt.

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Biosynthese von Antigenen des ABO-, Ii-, P- und Lewis-Systems (Watkin W.M. 1980)

Es wurden vier H-Antigenstrukturen identifiziert: H 1 und H 2 sind nicht verzweigt, während H 3 und H 4 verzweigt sind. Da H das Substrat für A- und B-Antigene ist, gibt es wiederum vier A- und B-Strukturen. Das ABH des Fötus und Neugeborenen ist typischerweise unverzweigt: Aa, Ab, BI, BII, H1 , H2 mit i-Antigen. Größere Konzentrationen verzweigter ABH-Antigene finden sich auf adulten Erythrozyten: Ac, Ad, BIII, BIV, H3, H4 , mit I-Antigen. Ein Reifungsprozess kann beteiligt sein.

Die Synthese von Plasmaantigenen (gepunktete Linie) betrifft nur Typ-I-Kettenvorläufer. Der Gehalt an A- oder B-Antigenen im Plasma hängt mit dem ABO-Typ, dem Sekretorstatus und dem Lewis-Phänotyp zusammen. Ein Sekretor, der A1 Le (a- b-) ist, hat ein höheres Niveau als einer, der A2 Le (a- b + —) ist. Sekrete haben im Allgemeinen größere Mengen an ABH-Substanz als Nichtsekrete derselben Blutgruppe.

Die Spezifität der Antikörper in diesen Systemen variiert. Einige (wie Anti-A, Anti-B, Anti-H, Anti-Lea und Anti-P1) reagieren mit dem immunodominanten Zucker oder einem Komplex, der diesen Zucker enthält, am oder nahe dem terminalen Ende. Andere, wie Anti-i, reagieren mit sich wiederholenden linearen Sequenzen – sowohl intern als auch terminal. Mit der Verzweigung der Struktur kann die Antikörpererkennung komplexer werden, wobei einige Antikörper für verschiedene Zweige oder gegen alle Zweige spezifisch sind; Dies zeigt sich bei Anti-I.

Angesichts der engen Beziehung zu den Strukturen ist es nicht überraschend, Antikörper zu finden, die nur mit roten Blutkörperchen reagieren, die eine bestimmte Kombination von Antigenen aus den vier Systemen aufweisen. Die häufigste davon ist Anti-IH, die die Anwesenheit von H- und I-Antigenen erfordert, um zu reagieren. Es gibt viele andere Wechselwirkungsantikörper, wie Anti-IP 1und Anti-A1 Leb.

Erythrozytenantigene, die Proteine (z. B. Rh) sind, sind direkte Produkte von Genen, aber diejenigen, die Kohlenhydrate (z. B. ABO) sind, werden indirekt durch Enzyme (Transferasen) bestimmt, die Genprodukte sind; Diese Enzyme übertragen die entsprechende zuckerbestimmende Spezifität auf eine Struktur, deren Synthese durch ein oder mehrere nicht verwandte Gene bestimmt werden kann. In den meisten Fällen scheint es eine einfache Entsprechung zwischen Genen und Antigenen zu geben, so dass, wenn eine Person ein bestimmtes Gen erbt, das Antigen auf den roten Blutkörperchen nachgewiesen werden kann. Es ist nicht ungewöhnlich, dass ein Gen die Expression eines anderen auf einem anderen Chromosom beeinträchtigt. Beispielsweise wird die Expression von Le durch A und B und die von Lu durch Inhibitorgene modifiziert.

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