protein 4 vázající Retinol u lidské obezity

diskuse

předchozí studie na myších naznačují, že RBP4 je adipokin, jehož produkce je přísně regulována absorpcí glukózy v tukové tkáni. V počátečním souboru experimentů jsme pozorovali, že exprese genu RBP4 byla těžko detekovatelná ve stromavaskulárních buňkách odvozených z lidské tukové tkáně. Izolované zralé lidské adipocyty vykazovaly vysoké hladiny mRNA RBP4. Během adipogeneze jsme skutečně zjistili trvalé zvýšení sekrece RBP4 do kultivačního média. Pozoruhodné je, že zvýšení sekrece RBP4 během diferenciace adipocytů je mnohem menší než zvýšení exprese genu RBP4. Možným vysvětlením je, že diferenciace adipocytů v den 12 se nerovná zralým izolovaným adipocytům z tukové tkáně v jejich sekreční kapacitě. Tento pojem je podporován důležitými fenotypovými rozdíly, jako je adherence k kultivační misce a akumulace několika malých lipidových kapiček v diferenciaci adipocytů. Nicméně naše nálezy naznačují RBP4 jako lidský adipokin a potvrzují dřívější zprávy u adipocytů hlodavců (6,7).

protože jsme neviděli vztah mezi expresí RBP4 v tukové tkáni a hladinami rbp4 v séru u postmenopauzálních žen, může být tuková tkáň méně důležitým zdrojem cirkulujícího RBP4 u lidí než u zvířat. Ale i u hlodavců je pouze 20% systémového RBP4 produkováno adipocyty a exprese genu RBP4 byla ∼20% ve srovnání s expresí v játrech (7), což je hlavní zdroj RBP4 u hlodavců a pravděpodobně také u lidí (15). Je tedy možné, že zvýšení systémových koncentrací RBP4 u subjektů rezistentních na inzulín nebo u subjektů s diabetem typu 2 (2-5) není vysvětleno zvýšenou produkcí RBP4 v tukové tkáni.

studie na zvířatech naznačují těsný vzájemný vztah mezi expresí GLUT4/absorpcí glukózy v tukové tkáni a expresí RBP4. Použili jsme několik strategií k posouzení vztahu u lidí. Nejprve jsme očekávali, že pozorujeme zvýšení exprese tukového rbp4 a cirkulujících koncentrací RBP4 se zvyšující se adipozitou, protože exprese adipocytů GLUT4 je snížena u obezity (8,9). Dosud, rbp4 mRNA byla downregulována v subkutánní břišní tukové tkáni obézních postmenopauzálních žen, a cirkulující koncentrace RBP4 byly podobné v normální hmotnosti, nadváha, a obézní skupiny. Pětiprocentní úbytek hmotnosti zlepšil index HOMA o 20% (11), zatímco tato změna byla spojena pouze s malým poklesem exprese tukového rbp4 a bez významné změny sérových hladin RBP4. Naproti tomu vyšší sérové hladiny RBP4 byly nedávno hlášeny u subjektů s nadváhou a obezitou (2,3). Kromě použití různých polyklonálních protilátek a různých metod pro detekci proteinů (ELISA v naší studii a ELISA nebo Western blotting v dalších zprávách) je třeba si uvědomit, že naše studovaná populace je homogennější z hlediska věku kontrolní skupiny, složení pohlaví a hladiny inzulínu nalačno.

druhá exprese RBP4 a exprese GLUT4 v tukové tkáni byly u myší nepřímo korelovány (2). Podobně jako předchozí studie na zvířatech a lidech (8,9) jsme také zjistili, že exprese GLUT4 v tukové tkáni byla snížena u subjektů s nadváhou a ještě více u obézních subjektů. Očekávali jsme, že najdeme inverzní korelaci mezi expresí GLUT4 a RBP4. Našli jsme však silnou pozitivní korelaci mezi expresí RBP4 a GLUT4, která byla zcela nezávislá na jakékoli jiné matoucí proměnné (např. Tato zjištění naznačují roli vychytávání tukové glukózy / GLUT4 v regulaci lidského RBP4, ale mezi hlodavci a lidmi existují hluboké rozdíly.

za třetí jsme přímo hodnotili metabolismus glukózy v tukové tkáni pomocí mikrodialyzační techniky. Intersticiální koncentrace glukózy v tukové tkáni jsou ovlivněny systémovými koncentracemi glukózy, průtokem krve v tkáni a absorpcí glukózy v tukové tkáni. Porucha absorpce glukózy v tukové tkáni způsobuje nepřiměřené zvýšení intersticiálních koncentrací ve srovnání s koncentracemi žilní glukózy (6). Proto jsme stratifikovali pacienty do skupin stejné velikosti s nízkými nebo vysokými bazálními koncentracemi intersticiální glukózy nalačno, jak je stanoveno technikou mikrodialýzy. Průtok krve tkání, který byl odhadnut technikou ředění ethanolu (16), se mezi skupinami nelišil. Kromě toho byly koncentrace žilní glukózy v obou skupinách Podobné během perorálního testování glukózové tolerance. Rozdíly v mikrodialyzátové glukóze tedy pravděpodobně souvisejí spíše s rozdíly v absorpci buněčné glukózy než v zásobování glukózou. Nemůžeme vysvětlit molekulární původ rozdílů v absorpci glukózy adipocytů mezi subjekty. Pokud je však snížená absorpce glukózy adipocytů mechanismem pro zvýšení exprese RBP4, jak bylo prokázáno u myší, lze očekávat, že u jedinců s vyššími koncentracemi intersticiální glukózy bude pozorováno nadměrné hladiny RBP4. V každém případě byla exprese RBP4 v tukové tkáni a koncentrace rbp4 v séru podobné ve skupinách s vyšší a nižší intersticiální hladinou glukózy. Společně naše zjištění zpochybňují představu, že vychytávání tukové glukózy má dominantní roli v regulaci exprese tukové rbp4 nebo cirkulujících hladin RBP4 u lidí.

důležitým omezením našich údajů je, že jsme ve všech prezentovaných studiích zkoumali pouze subkutánní adipocyty/tukovou tkáň. V současné době nemůžeme vyloučit, že v regulaci exprese a sekrece RBP4 existují rozdíly mezi různými depy tukové tkáně (např. subkutánní vs. viscerální depoty). Tento problém je třeba v budoucnu prošetřit.

i když RBP4 může být diferencovaně regulován u myší a lidí, rbp4 může vyvolat podobnou fyziologickou odpověď. Genetická a farmakologická manipulace s RBP4 u myší vedla ke konzistentním metabolickým změnám (2). RBP4 narušil signalizaci inzulínu v kosterním svalu alespoň částečně snížením fosforylace substrátu inzulínového receptoru 1. Dále RBP4 stimuloval produkci glukózy z hepatomových buněk in vitro a aktivoval jaterní glukoneogenní enzymy in vivo včetně fosfoenolpyruvát kinázy (2). Kromě toho u pacientů, u nichž se po určité době zátěžového tréninku projevila zlepšená manipulace s glukózou, byly hladiny rbp4 v oběhu jasně sníženy, zatímco u pacientů, kteří se nezlepšili cvičením, také nedošlo ke změně cirkulujícího RBP4 (3). Tato zjištění jasně vyvolávají otázku, zda zvýšení sérového RBP4 u subjektů s inzulínovou rezistencí nebo diabetem typu 2 je příčinou nebo důsledkem inzulínové rezistence.

nebylo primárním účelem naší studie vyhodnotit vztah mezi rbp4 a citlivostí na inzulín. V našich průřezových a hubnoucích studiích jsme neviděli vztah mezi indexem HOMA a expresí tukového rbp4 nebo s cirkulujícími koncentracemi RBP4. Inzulínová rezistence, určená hladinami inzulínu nalačno a indexem HOMA, nebyla u našich obézních subjektů významně snížena a hladiny inzulínu nalačno u našich obézních subjektů byly jasně nižší než v jiných studovaných populacích (2,3). Spekulujeme, že detekce změn citlivosti na inzulín zprostředkovaných RBP4 může vyžadovat přesnější měření citlivosti na inzulín a pacientů s širším rozsahem citlivosti na inzulín, než bylo použito v naší studii.

my a další (3) jsme nestanovili farmakologické účinky RBP4, ale místo toho jsme se spoléhali na korelační analýzu. Důležitým dalším krokem by bylo testování odpovědi na exogenní RBP4 u lidí. Další možností by bylo snížit cirkulující hladiny RBP4 inhibicí interakcí mezi rbp4 a vazebným partnerem transthyretinem s fenretinidem, syntetickou retinoidní sloučeninou, která je v současné době zkoumána v onkologických studiích (17,18). Léčba thiazolidindiony také snížila hladiny RBP4, jak je ukázáno u hlodavců (2). Tato možnost léčby však není dostatečně specifická k disekci účinků RBP4 z přímých metabolických účinků aktivace γ receptoru aktivovaného peroxizomovým proliferátorem.

sekreční produkty z adipocytů částečně spojují obezitu s arteriální hypertenzí, inzulínovou rezistencí, zánětem a aterosklerózou (19). Mnoho z těchto adipokinů bylo identifikováno u modelů obézních hlodavců a potvrzeno u pacientů. Klasické příklady zahrnují roli adiponektinu pro vývoj diabetu typu 2 a aterosklerózy (20,21), roli leptinu pro aktivaci sympatiku (22,23) a roli angiotensinogenu odvozeného od tuku pro regulaci krevního tlaku (11,24). Ukázalo se, že jiné adipokiny hlodavců, jako je resistin (25,26) nebo visfatin (27,28), nejsou lidskými adipokiny a hrají různé role u hlodavců a lidí (29). Pečlivé hodnocení adipokinů hlodavců v dobře charakterizovaných lidských populacích je tedy zásadní pro definování jejich přesné úlohy při onemocněních spojených s obezitou. Naše data naznačují, že RBP4 je dalším adipokinem s diferenciální regulací u zvířat a lidí a fyziologickou úlohou, kterou je třeba definovat v budoucích studiích.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.