měření QT a korekce srdeční frekvence během hypoglykémie: existuje zkreslení?

Abstrakt

Úvod. Několik studií ukazuje, že hypoglykémie způsobuje prodloužení QT intervalu. Cílem této studie bylo prozkoumat účinek metodiky měření QT, korekce srdeční frekvence a typů inzulínu během hypoglykémie. Metod. Deset dospělých subjektů s diabetem 1. typu mělo hypoglykémii vyvolanou intravenózní injekcí dvou typů inzulínu v křížovém provedení. Měření QT byla provedena metodami slope-intersect (SI) a manual Anotation (MA). Korekce srdeční frekvence byla provedena pomocí vzorců Bazett (QTcB) a Fridericia (QTcF). Test. Metoda SI ukázala významné prodloužení při hypoglykémii pro QTcB (42 (6) ms;) a QTcF (35(6) ms;). Metoda MA ukázala prodloužení při hypoglykémii pro QTcB (7 (2) ms,), ale ne QTcF. Nebyl pozorován žádný rozdíl v proměnných EKG mezi typy inzulínu. Diskuse. Metoda měření QT intervalu má významný vliv na prodloužení QT během hypoglykémie. Korekce srdeční frekvence může také ovlivnit QT během hypoglykémie, zatímco typ inzulínu je nevýznamný. Prodloužení QTc v této studii nedosáhlo patologických hodnot, což naznačuje, že prodloužení QTc nemůže plně vysvětlit syndrom mrtvého v posteli.

1. Úvod

zavedení lidského inzulínu v 90. letech vedlo ke zvýšení počtu náhlých nočních úmrtí mladých lidí s diabetem typu I. Tento specifický typ úmrtí u diabetu byl nazván syndromem“ mrtvý v posteli “ a předpokládalo se, že úmrtí byla způsobena hypoglykémií . Patofyziologické mechanismy úmrtí stále nejsou pochopeny, i když nepřímé důkazy naznačují, že se jedná o případy fatální srdeční arytmie. Předpokládá se, že navrhovaný proarytmický účinek hypoglykémie je zprostředkován sympatoadrenální aktivací a hypokalémií .

bylo hlášeno, že hypoglykémie vyvolaná inzulínem ovlivňuje repolarizaci srdečních buněk jak u zdravých jedinců, tak u lidí s diabetem . Změněná repolarizace je na elektrokardiogramu (EKG) patrná jako zploštělá T vlna a prodloužený QT interval korigovaný srdeční frekvencí (QTc) . Prodloužený QTc je spojen se zvýšeným rizikem náhlé srdeční smrti, a QTc byl tedy primární proměnnou zkoumanou ve studiích proarytmického účinku hypoglykémie. Stupeň prodloužení QTc během upnuté hypoglykémie se pohybuje od 5 ms do 60 ms, přičemž jedna studie uvádí prodloužení o 156 ms. V některých studiích je tedy prodloužení QTc považováno za nevýznamné, zatímco jiné studie ukazují významné a potenciálně nebezpečné prodloužení. Předpokládáme, že rozdíly v metodice při měření QT intervalu a korekce srdeční frekvence QT intervalu mohou částečně vysvětlit rozdíly mezi hlášenými prodlouženími QTc. Je známo, že Bazettův vzorec pro korekci srdeční frekvence je spojen s nadměrnou a nedostatečnou korekcí QTc při srdečních frekvencích mimo úzký rozsah . Nicméně Bazettův vzorec je stále nejčastěji používanou korekcí srdeční frekvence při vyšetřování QTc během hypoglykémie. Metodika při měření offsetu T vlny má také dopad na QT interval, protože například často používaná tečná metoda je citlivější na zploštění T vlny pozorované během hypoglykémie . Kromě toho mohou mít moderní inzulínové analogy jiný účinek na QTc než lidský inzulín, i když se dříve ukázalo, že tomu tak není .

syndrom“ mrtvého v posteli “ a potenciální prodloužení QTc během hypoglykémie jsou stále znepokojivé pro mnoho pacientů a lékařů. Pokud je třeba se těmto tragickým úmrtím vyhnout, je nutné lépe porozumět tomuto jevu. Bylo navrženo, že pokud by bylo možné identifikovat pacienty se zvýšeným rizikem prodlouženého QT během hypoglykémie, selektivní beta blokátor by mohl mít terapeutickou roli . Před zvážením preventivní léčby je však důležité objasnit, zda hypoglykémie skutečně způsobuje významné prodloužení QTc a identifikovat faktory v metodice studie, které mohou způsobit nesrovnalosti mezi hlášenými výsledky v literatuře. V této studii tedy zkoumáme potenciální zkreslení spojené s technikou měření, korekcí srdeční frekvence a typem inzulínu při měření QTc během hypoglykémie.

2. Metody

2.1. Subjekty

studovaná populace sestávala z 10 subjektů (6 mužů, 4 ženy; věk: 32 ± 9 let) s diabetem typu 1 (negativní C-peptid). Subjekty měly HbA1c <10%, trvání diabetu 15 ± 10 let a žádný z nich neměl známky neuropatie. Každý předmět byl studován o dvou víkendech oddělených nejméně 1 měsíc. Každý víkend byla hypoglykémie vyvolána dvakrát: v sobotu ve 2: 00 a v 10: 00. Subjekty byly randomizovány k použití buď inzulinu aspart (IASP) (NovoRapid, Novo Nordisk A/S, Dánsko) nebo lidského inzulinu (HI) (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Dánsko) první víkend v křížovém provedení, takže druhý typ inzulinu byl použit následující víkend. Písemný informovaný souhlas byl získán od všech subjektů a studijní protokol byl schválen regionální etickou komisí.

2.2. Postupy

katétr (Venflon, Viggo AB, Švédsko) byl zaveden do antecubitální žíly pro podání inzulínu a glukózy. Hypoglykémie byla vyvolána jediným bolusem inzulínu (0, 1 U/kg živé hmotnosti) injekčně přímo do krve. Hladina glukózy v krvi byla měřena analyzátorem HemoCue (HemoCue AB, Angelholm, Švédsko). Měření hladiny glukózy v krvi bylo provedeno 30 minut před injekcí inzulínu a nejméně každých 5 minut po injekci. Po dosažení hladiny glukózy v krvi <2, 5 mmol/L byla podána intravenózní glukóza (10%), aby se obnovila hladina glukózy v krvi.

2.3. Měření EKG

EKG bylo zaznamenáno z olova II jednorázovými elektrodami Ag/AgCl (modrý senzor L, Ambu a / S, Dánsko). EKG bylo odebráno systémem sběru dat (Portilab 16 + 2, Twente Medical Systems International, Holandsko) při 400 Hz s 12bitovým rozlišením.

epochy 60 sekund EKG byly analyzovány 30 minut před injekcí inzulínu (), 10 minut před injekcí inzulínu (), při injekci inzulínu (), 15 minut po injekci inzulínu (), při nadiru glukózy v krvi () a 90 minut po nadiru glukózy v krvi () (Obrázek 1). Qt intervaly byly měřeny z každé epochy pomocí manuální anotace (MA) a poloautomatické metody „slope intersect“ (SI).

Obrázek 1

Schematický návrh studie. Měření EKG ( • ) se provádí třikrát ve výchozím intervalu před injekcí inzulínu (,, a), 15 minut po injekci inzulínu (), při hladině glukózy v krvi () a 90 minut po hladině glukózy v krvi ().

měření MA prováděli nezávislí odborníci na QT (Spacelabs Healthcare, Washington, USA) zaslepeni designem studie a všemi dalšími informacemi kromě EKG. Každá epocha byla ručně zkontrolována na artefakty a byl získán reprezentativní rytmus. Zkreslení reprezentativního rytmu bylo minimalizováno výběrem oblastí epochy s minimálními artefakty, které byly zahrnuty do reprezentativní generace rytmu. Z reprezentativního rytmu byly měřeny Qt intervaly od prvního vysokofrekvenčního vychýlení komplexu QRS po posun T vlny. Průměrný interval RR komplexů QRS vybraných pro reprezentativní rytmus byl použit k zajištění korekce srdeční frekvence. Kromě toho byly měřeny amplitudy píku R a píku T vzhledem k izoelektrické linii. Všechna měření byla provedena ručně pomocí elektronického třmenu a přezkoumána kardiologem.

měření SI byla provedena pomocí vlastního analytického softwaru vyvinutého v Matlabu (verze 7.8.0.347, Mathworks, Inc., Natick, MA, USA). Šablony představující průměrný komplex PQRST v epochách byly generovány pomocí ručně vybraných oblastí s minimálními artefakty. Konec T vlny v každé šabloně byl stanoven automaticky pomocí metody“ sklon protínají“. Kromě toho byly také měřeny amplitudy píku R a píku T vzhledem k izoelektrické linii. Všechny šablony a související fiduciální body byly ručně zkontrolovány na obrazovce v náhodném pořadí pozorovatelem zaslepeným odpovídající glukózou v krvi a klinickými údaji subjektů. Šablony byly odmítnuty, pokud artefakty bránily spolehlivým měřením, ale nebyly provedeny žádné úpravy QT intervalu, aby se snížila subjektivita měření. Medián RR intervalu v každém segmentu byl použit pro korekci QT intervalu srdeční frekvence. V obou metodách MA a SI byly Qt intervaly korigovány Bazettovým vzorcem (QTcB) a Fridericiovým vzorcem (QTcF). Jako měřítko rovinnosti T vlny byl vypočítán poměr amplitud t píku K R píku (poměr T/R).

2.4. Analýza dat

měření na a byla zprůměrována a kolektivně vyzvána ke snížení množství statistických analýz. K analýze změn v proměnných EKG byl použit lineární model smíšených efektů. Čas (hladiny:,,, a) a léčba (úrovně: IASP, HI) byly do modelu zahrnuty jako fixní účinky spolu s termínem interakce mezi časem a léčbou. Subjekty byly zahrnuty do modelu jako náhodný účinek na zachycení. Víkend byl zahrnut jako náhodný efekt v rámci subjektů a epizod jako náhodný efekt během víkendů. Samostatné modely pro každou proměnnou EKG byly namontovány s použitím omezené maximální pravděpodobnosti. Analýza rozptylu namontovaného modelu byla použita k testování významných změn proměnných. S proměnnými vykazujícími statistickou významnost byly Dunnettovy posthoc testy použity k testování významných rozdílů mezi různými hladinami faktorů. hodnoty <.05 byly považovány za významné. Výsledky ze statistického modelu jsou uváděny jako průměr (SE), všechny ostatní výsledky jsou uváděny jako průměr ± SD. Statistické analýzy byly provedeny ve verzi R 2.9.1.

3. Výsledky

sedm (17,5%) zaznamenaných epizod hypoglykémie bylo vyloučeno, protože subjekt měl hladinu glukózy v krvi ≤3,5 mmol / L Při () nebo kvůli problémům s přístrojem (). Při analýze dat bylo tedy použito celkem 33 epizod s minimálně dvěma epizodami dostupnými od každého subjektu. Hypoglykémie byla dosažena 45 ± 32 minut po podání inzulínu s hladinou glukózy v krvi nadir 2,4 ± 0,3 mmol / L. naměřené proměnné shrnuté pro každý časový bod jsou uvedeny v tabulce 1.

Metoda Proměnná Čas
Hladina Glukózy V Krvi 10.4 ± 3.8 2.4 ± 0.3 10.1 ± 3.3
MA RR (ms) 933 ± 157 845 ± 128 871 ± 159
QTcF (ms) 412 ± 19 412 ± 21 413 ± 22
QTcB (ms) 418 ± 24 425 ± 23 424 ± 26
T/R Ratio (−) 0.3 ± 0.14 0.2 ± 0.1 0.23 ± 0.11
SI RR (ms) 935 ± 160 836 ± 139 869 ± 161
QTcF (ms) 399 ± 27 433 ± 61 408 ± 35
QTcB (ms) 405 ± 32 447 ± 66 419 ± 40
T/R Ratio (−) 0.31 ± 0.13 0.2 ± 0.1 0.24 ± 0.1
Tabulka 1
proměnné hladiny glukózy v krvi a EKG ve výchozím stavu (), při hladině glukózy v krvi () a 90 minut po hladině glukózy v krvi (). Výsledky jsou průměrné ± SD .

při použití metody MA bylo pozorováno významné prodloužení QTcB od do (ΔQTcB: 7 (2);), ale nebylo pozorováno žádné prodloužení QTcF(ΔQTcF: 1 (2);). Při metodě SI se QTcB i QTcF významně prodloužily (ΔQTcB: 42 (6);, ΔQTcF: 35 (6);) (Tabulka 2). Srdeční frekvence a poměr T / R se významně snížily jak metodami MA, tak SI (). Změny proměnných z do byly podobné změně z do (Tabulka 2). At, QTcB a QTcF se vrátily na úrovně, zatímco interval RR a poměr T / R zůstaly sníženy pro metody MA i SI (Tabulka 2).

Time
Method Variable
MA RR (ms)
QTcF (ms)
QTcB (ms)
T/R Ratio (−)
SI RR (ms)
QTcF (ms)
QTcB (ms)
T/R Ratio (−)
významy (ve srovnání s):†,‡.
Tabulka 2
odhadované změny proměnných EKG v čase s referenčním bodem. Odhady jsou založeny na statistickém modelu přizpůsobeném každé proměnné.

byl významný rozdíl mezi ΔQTcF měřeným metodami SI a MA (34 ms;) (Tabulka 3, obrázek 3). Rozdíl mezi ΔQTcB a ΔQTcF byl také významný (8 ms;) (Tabulka 3, obrázek 4). Žádný významný rozdíl mezi HI a Iasp nebyl nalezen na žádné z měřených EKG proměnných.

t-test (−)
rozdíl metoda průměr ± SD průměr ± SD průměr 95% CI P-hodnota
QTcB-QTcF MA 6 ± 11 13 ± 10 7 <.001
pokud 6 ± 11 13 ± 11 8 <.001
SI-MA QTcB -13 ± 12 22 ± 51 35 <.001
QTcF -13 ± 12 21 ± 50 34 <.001
Tabulka 3
rozdíly při a mezi dvěma metodami pro měření QT (poloautomatický sklon-intersect (SI) a manuální anotace (MA)) a korekce srdeční frekvence (Bazettova (QTcB) a Fridericiova (QTcF)).

4. Diskuse

metoda MA ukázala mírné zvýšení QTcB a žádné zvýšení QTcF během hypoglykémie, zatímco metoda SI ukázala značné prodloužení jak QTcB, tak QTcF. Porovnání obou metod přímo ukázalo, že SI podcenil QT interval na začátku a nadhodnotil jej při hypoglykémii ve srovnání s MA.

je známo, že použití metody SI pro měření konce T vlny je citlivé na změny amplitudy T vlny, ačkoli metoda byla původně určena pro případy s částečnou fúzí T-U . Zejména zploštělá T vlna způsobí nadhodnocení QT intervalu metodou SI ve srovnání s metodou MA (Obrázek 2). Protože neexistuje žádný zlatý standard pro měření QT intervalu, ani jedna z měřicích technik nemůže být z této studie posouzena správněji než druhá. Rozpor mezi těmito dvěma metodami však ukazuje, že srovnání studií hypoglykémie pomocí různých metod měření QT může být problematické. Z výsledků je také zřejmé, že metoda SI vytváří významně delší Qt intervaly než metoda MA, což by mohlo naznačovat vyšší pravděpodobnost falešných pozitiv u metody SI. Přístup, který by mohl eliminovat zkreslení spojené s měřením QT intervalu, je použít alternativní morfologické proměnné T vlny. Xue a Reddy použili analýzu hlavních komponent T vlny a ukázali, že tento přístup má lepší Reprodukovatelnost než několik metod měření QT. Alternativní morfologické parametry T vlny by proto mohly být lepší při charakterizaci změn v repolarizaci během hypoglykémie.

Obrázek 2

měření offsetu T vlny z elektrokardiogramu II pomocí poloautomatické metody svah-intersect (SI) a manuální anotace (MA). Dvě EKG jsou z (levé strany) a na (pravé straně) ve stejné epizodě. Při metodě SI podceňuje konec T vlny ve srovnání s metodou MA. Při zploštění T vlny při metodě SI nadhodnocuje konec T vlny ve srovnání s metodou MA.

obrázek 3

rozdíl v průběhu hypoglykemické epizody v QTc korigován fridericiovým vzorcem (QTcF) pro metody manuální anotace (MA) a slope-intersect (SI). Údaje jsou průměrné ± se odhadované ze statistického modelu.

obrázek 4

rozdíl mezi QTc korigovány Bazettovy (QTcB) a Fridericia (QTcF) vzorců. QT interval se měří metodou ruční anotace (MA). Údaje jsou průměrné ± se odhadované ze statistického modelu.

patologicky prodloužený interval QTc je obvykle definován jako >450 ms pro muže a >470 ms pro ženy . V této studii průměrná hodnota QTc nepřekročila tyto prahové hodnoty u žádné z těchto metod. To by mohlo naznačovat, že prodloužení QTc nemůže samo o sobě vysvětlit mechanismus zapojený do syndromu mrtvého v posteli.

rozdíly mezi QTcB a QTcF v této studii byly větší při hypoglykémii než na začátku studie. Je známo, že Bazettův vzorec má tendenci nadměrně korigovat QTc při vyšších tepových frekvencích . V této studii jsme pozorovali významné zvýšení srdeční frekvence během hypoglykémie, což mohlo přispět k nadměrné korekci Bazettovým vzorcem ve srovnání s fridericiovým vzorcem. Podobné nálezy rozdílných výsledků pomocí dvou korekčních vzorců byly hlášeny, i když v jiných případech přinášejí podobné výsledky .

jedním z hlavních omezení studie je absence kontrolní skupiny. Bez kontrolní skupiny je méně jasné, zda je pozorované prodloužení QT způsobeno hypoglykemií samotnou. Inzulín by skutečně mohl působit jako matoucí proměnná, protože bylo prokázáno, že způsobuje mírné prodloužení QT intervalu . Abychom zohlednili účinek inzulínu, měřili jsme zajímavé proměnné EKG 15 minut po injekci inzulínu, kde byly subjekty stále normoglykemické. Předpokládali jsme, že toto měření kvantifikuje účinek samotné hyperinzulinémie. Výsledky ukazují, že změna proměnných EKG 15 minut po injekci inzulínu je srovnatelná se změnou hypoglykémie. To by mohlo naznačovat, že pozorované změny během hypoglykémie nemusí být způsobeny hypoglykémií jako takovou, ale spíše hyperinzulinémií. Uznáváme, že malý počet subjektů ve studii omezuje jeho zobecnitelnost na obecnou populaci, i když měření u každého subjektu byla opakována, aby se snížila variace uvnitř subjektu. Dodatečně, použití pouze jednoho elektrokardiogramu pro měření QT mohlo zavést určité odchylky v měřeních, které by mohly být zmírněny použitím několika vodičů.

výsledky této studie jsou v souladu s předchozími studiemi experimentálně indukované hypoglykémie pomocí metody MA, i když některé studie také uvádějí prodloužení QTc . Studie používající metodu SI důsledně zjišťují významně prodloužený QTc během hypoglykémie . Zjistili jsme žádný rozdíl v pozorovaných proměnných mezi HI a Iasp, který je v souladu s předchozími zjištěními . Irsko a jeho kolegové porovnali metody SI a MA a dospěli k závěru, že metoda SI byla upřednostňována před metodou MA z důvodu nižšího rozdílu mezi pozorovateli i přes nadhodnocení QT intervalu při hypoglykémii. Nemůžeme odvodit rozdíly mezi pozorovateli z naší studie, ale naše výsledky potvrzují, že metoda SI nadhodnocuje QT interval během hypoglykémie.

5. Závěr

naše výsledky přesvědčivě naznačují, že metodika použitá pro měření a korekci srdeční frekvence QT intervalu během hypoglykémie může mít významný dopad na měřené prodloužení QTc. Metoda SI nadhodnocuje QT interval ve srovnání s metodou MA při hypoglykémii, zatímco Bazettův vzorec nadměrně koriguje QTc ve srovnání s fridericiovým vzorcem. Typ inzulínu pro indukci hypoglykémie neovlivňuje prodloužení QT intervalu. Prodloužení QTc v této studii nedosáhlo patologických hodnot, které naznačují, že další faktory hrají roli v patogenezi syndromu mrtvého v posteli.

potvrzení

tato studie byla financována společností Novo Nordisk.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.